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Mutazioni dirompenti nel codice genetico: cosa sono le mutazioni senza senso?
In genomica, una mutazione nonsenso è una mutazione puntiforme che modifica la sequenza del DNA e determina la generazione di un codone nonsenso, che è una terminazione prematura dell'mRNA trascritto. Condizione. Ciò si traduce spesso nella produzione di proteine incomplete, troncate e potenzialmente non funzionali. Sebbene gli effetti delle mutazioni senza senso siano spesso considerati negativi, non sono necessariamente dannosi per l'organismo.
L'impatto funzionale di una mutazione non senso dipende da molti fattori, tra cui la posizione del codone di stop all'interno del DNA codificante.
Ad esempio, l'impatto di una mutazione non senso può dipendere da quanto la mutazione è lontana dal codone di stop originale e da quanto influisce sul sottodominio funzionale. Poiché le mutazioni non senso portano alla terminazione prematura della catena polipeptidica, vengono anche chiamate mutazioni che terminano la catena. L'impatto di queste mutazioni varia e il tasso di impatto su diversi geni e tessuti varia. Circa il 10% dei pazienti che affrontano malattie genetiche sono associati a mutazioni senza senso.
Conseguenze delle mutazioni senza senso
Conseguenze dannose
Nella maggior parte dei casi, le mutazioni senza senso portano a conseguenze dannose e rappresentano il fenomeno naturale più comune. Le mutazioni deleterie senza senso possono ridurre l'idoneità complessiva e il successo riproduttivo di un organismo. Ad esempio, una mutazione non senso che si verifica in un gene che codifica una particolare proteina può causare difetti strutturali o funzionali nella proteina, che possono avere un impatto significativo sulla sopravvivenza dell'organismo.
Risultati neutriLe mutazioni neutre senza senso non causano alcun beneficio o danno all'organismo. In questo caso, l'effetto della mutazione è attenuato, ovvero il cambiamento non ha alcun impatto positivo o negativo sull'organismo. Alcune mutazioni possono verificarsi in prossimità del codone di stop originale, quindi i loro effetti potrebbero non essere evidenti. Detto questo, questa situazione è relativamente rara.
Risultati beneficiLe mutazioni benefiche senza senso sono considerate gli esiti mutazionali più rari. Tali mutazioni migliorerebbero in realtà la forma fisica complessiva e il successo riproduttivo dell'organismo. Sebbene i codoni di stop prematuri introdotti da mutazioni non senso causino solitamente danni, in alcuni casi tali mutazioni possono interrompere la produzione di alcune proteine anomale o tossiche, migliorando così la sopravvivenza dell'organismo.
Meccanismi per sopprimere le mutazioni senza senso
Per sopprimere gli effetti negativi delle mutazioni nonsenso, molti organismi, compresi gli esseri umani, utilizzano il percorso di decadimento dell'mRNA mediato da mutazioni nonsenso (NMD). Questo meccanismo degrada l'mRNA contenente mutazioni non senso prima della sintesi proteica, evitando così la produzione di polipeptidi non funzionali.
Alcuni organismi possono anche sopprimere il danno delle mutazioni non senso modificando il tRNA; questo tipo di tRNA è chiamato tRNA soppressore.
Mutazioni comuni senza senso associate alla malattia
Le mutazioni non senso rappresentano circa il 20% delle sostituzioni di singoli nucleotidi associate alle malattie umane. La patologia di queste mutazioni è spesso dovuta a una riduzione della quantità di proteina intatta, poiché solo il 5-25% dei trascritti contenenti mutazioni non senso non subiscono decadimento.
Strategie di trattamento per le malattie da mutazione senza senso
Nelle malattie causate da mutazioni non senso, le strategie terapeutiche mirano a ripristinare la normale funzionalità riducendo l'efficienza dell'NMD, favorendo l'abbandono dei codoni di stop precoci durante la traduzione o modificando direttamente le mutazioni non senso nel genoma. Studi recenti hanno esplorato gli oligonucleotidi antisenso per inibire l'NMD e alcuni tRNA soppressori sintetici sono stati utilizzati come potenziali terapie.
Farmaci come l'Ataluren aiutano a leggere selettivamente i codoni di stop anomali, rendendoli potenziali opzioni per il trattamento di malattie associate a mutazioni non senso.
In breve, le mutazioni nonsenso svolgono un ruolo importante nel genoma. Dall'insorgenza di malattie all'esplorazione di trattamenti, l'impatto delle mutazioni nonsenso è di vasta portata e complesso. Quindi, nella futura terapia genica, potremo trovare modi più efficaci per combattere questi effetti?
