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Svelata l'attività enzimatica: qual è il ruolo dell'aldeide deidrogenasi nello sviluppo del cancro?
Le aldeidi deidrogenasi (ALDH) sono un gruppo di enzimi che catalizzano l'ossidazione delle aldeidi e svolgono un ruolo importante in molti processi biologici, in particolare nello sviluppo del cancro. Gli scienziati hanno identificato diciannove geni ALDH nel genoma umano. Questi geni sono coinvolti nel processo di disintossicazione delle aldeidi, compresa la degradazione delle aldeidi esogene ed endogene. Soprattutto ALDH2 e ALDH1, che sono inseparabili dall'ossidazione delle aldeidi e svolgono importanti funzioni fisiologiche in molti tessuti.
L'aldeide deidrogenasi è un enzima polimorfico responsabile della conversione delle aldeidi in acidi carbossilici e ha un'influenza decisiva sui processi metabolici.
Struttura e funzione dell'aldeide deidrogenasi
Nei mammiferi, le aldeidi deidrogenasi sono divise in tre diverse categorie: categoria 1 (Km basso, intracitoplasmatico), categoria 2 (Km basso, all'interno dei mitocondri) e categoria 3 (Km alto, espresso principalmente nei tumori, nello stomaco e nella cornea) . Tutte e tre le categorie hanno forme costitutive e induttive. Tra questi, ALDH1 e ALDH2 sono gli enzimi più importanti per l'ossidazione dell'aldeide ed entrambi sono tetrameri composti da subunità da 54 kDa.
Sito attivo e meccanismo
Il sito attivo dell'aldeide deidrogenasi è sostanzialmente conservato tra i diversi enzimi. Sebbene il numero di aminoacidi nella subunità possa cambiare, la sua funzione rimane sostanzialmente invariata. Il sito attivo può legare una molecola di aldeide e una molecola NAD+ o NADP+, che agiscono come cofattori. Gli studi hanno dimostrato che le molecole di cistina e glutammato nel sito attivo interagiscono con i substrati aldeidici.
In questa reazione NAD(P)+-dipendente, le aldeidi entrano nel sito attivo dell'enzima e vengono convertite in acidi carbossilici attraverso una serie di reazioni chimiche.
Il meccanismo di queste reazioni prevede più passaggi, in cui il legame carbonio-idrogeno della molecola aldeidica rilascia protoni di idrogeno per formare NAD(P)H, e quindi le molecole d'acqua partecipano ulteriormente alla reazione catalitica per promuovere la produzione di prodotti .
Delezione e patologia dell'aldeide deidrogenasi
ALDH2 svolge un ruolo chiave nell'ossidazione dell'alcol, aiutando a mantenere bassi i livelli di acetaldeide nel sangue. Quando l'attività di ALDH2 è insufficiente, la concentrazione di acetaldeide nel sangue aumenta, causando sintomi di "reazione da rossore alcolico" come rossore al viso, palpitazioni cardiache e nausea. Questa è anche nota come "sindrome del rossore asiatico".
La forma mutata di ALDH2, ALDH2*2, è abbastanza comune in regioni come il Giappone e Taiwan ed è associata a una varietà di tumori, tra cui il cancro esofageo, il cancro alla gola, ecc.
La ricerca mostra che le mutazioni nel gene ALDH2 portano a una clearance più lenta dell'acetaldeide, il che potrebbe spiegare perché queste aree hanno tassi più bassi di dipendenza da alcol. Questo fenomeno rende anche le mutazioni ALDH2 strettamente associate ad un aumento del rischio di cancro.
Rapporto tra aldeide deidrogenasi e altre malattie
Inoltre, l'espressione di ALDH è associata a varie malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer. Gli studi hanno scoperto che i pazienti affetti da queste malattie hanno significativamente ridotto l’espressione genica e l’attività enzimatica, che potrebbe essere correlata alle aldeidi derivate dall’ossidazione dei lipidi tossici.
Si ritiene che l'inibizione dell'aldeide deidrogenasi sia uno dei meccanismi patogeni che portano alla malattia di Parkinson, sottolineando ulteriormente l'importanza fisiologica di questo enzima.
La ricerca ha sottolineato che i modelli murini privi di ALDH mostrano un degrado delle prestazioni motorie e deficit di memoria legati all'invecchiamento simili al morbo di Parkinson. Questi fenomeni forniscono una nuova prospettiva per comprendere la neuropatia.
Riepilogo e prospettive future
L'aldeide deidrogenasi svolge un ruolo insostituibile nell'organismo e il suo ruolo nell'ossidazione dell'aldeide e nella teoria antitumorale viene gradualmente discusso in modo approfondito. Comprendere l’importanza di questi enzimi nella lotta contro il cancro, il metabolismo dell’alcol e le malattie neurodegenerative può fornire nuove idee per trattamenti futuri. Mentre la ricerca sull’ALDH continua ad approfondirsi, non possiamo fare a meno di chiederci: quali altri misteri della vita possono rivelarci questi enzimi?
