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Dalle cellule staminali alle cellule adipose: quali geni sono alla base di questa trasformazione?
Le cellule adipose (adipociti) sono tessuti importanti per l'immagazzinamento dell'energia nel corpo. Il processo della loro formazione è chiamato adipogenesi, un processo pieno di segreti e sfide di regolazione genica. L'adipogenesi è divisa in due fasi: la prima è la fase di determinazione, seguita dalla fase di differenziazione terminale. Durante la fase di determinazione, le cellule staminali mesenchimali si trasformano in cellule precursori del grasso, spesso chiamate lipoblasti o preadipociti, durante la quale perdono la loro capacità di trasformarsi in altri tipi di cellule (come la capacità di differenziarsi in condrociti, cellule muscolari e osteociti).
Nella fase di differenziazione terminale, i preadipociti si trasformeranno ulteriormente in adipociti maturi e la differenziazione cellulare in questo processo è strettamente regolata dai geni.
Immagazzinamento di energia e regolazione ormonale
Le cellule adipose svolgono un ruolo fondamentale nell'omeostasi energetica degli animali e immagazzinano energia sotto forma di trigliceridi. Queste cellule si gonfiano quando l'assunzione di energia supera la spesa e si mobilitano quando la spesa energetica supera l'assunzione. Questo processo è influenzato da una serie di ormoni controregolatori, ai quali gli adipociti sono molto sensibili. L'insulina favorisce l'espansione cellulare, mentre l'adrenalina, il glucagone e l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) favoriscono la mobilizzazione cellulare.
Durante l'adipogenesi, i principali fattori di trascrizione sono responsabili della regolazione della transizione dell'espressione genica, che determina la modifica del modello di espressione delle cellule pluripotenti nel modello di espressione genica specifico degli adipociti. Tra questi, il recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) e le proteine leganti l'enhancer CCAAT (C/EBP) sono considerati i principali regolatori dell'adipogenesi. Questi fattori di trascrizione svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo degli adipociti.
PPARγ e C/EBPα non sono solo i principali regolatori dell'adipogenesi, ma influenzano anche le caratteristiche degli adipociti in ogni momento, come i cambiamenti morfologici, l'accumulo di lipidi e la sensibilità all'insulina.
Modelli cellulari di differenziazione
Gli studi sull'adipogenesi condotti in vitro utilizzano in genere linee cellulari di preadipociti pre-impegnate, come le linee cellulari 3T3-L1 e 3T3-F442A, oppure preadipociti isolati dalla zona vascolare stromale del tessuto adiposo bianco. Questi processi di differenziazione mostrano un buon ordine.
Innanzitutto, i preadipociti in proliferazione smettono di crescere a causa dell'inibizione da contatto, e poi la loro forma cambia da uno stato fibroblastico a uno stato arrotondato, un processo accompagnato dall'induzione dei fattori di trascrizione C/EBPβ e C/EBPδ. Studi attuali hanno dimostrato che l'espressione di questi fattori aumenta transitoriamente nella fase iniziale, e poi l'espressione di PPARγ e C/EBPα promuoverà l'espressione di geni correlati alle caratteristiche degli adipociti maturi, come la proteina degli adipociti (aP2), il recettore dell'insulina, glicerofosfodiesterasi e lipopolisaccaride. Deidrogenasi, ecc.
Tuttavia, è spesso difficile differenziare con successo i preadipociti dalle linee di preadipociti in vitro, il che dimostra la complessità e la sfida di questo processo.
Meccanismi di regolazione trascrizionale
Importanza del PPARγ
PPARγ, in qualità di regolatore principale dell'adipogenesi, forma un eterodimero con il recettore dell'acido retinoico X (RXR), quindi si lega al DNA e attiva il promotore dei geni a valle. L'attivazione del PPARγ aumenta l'espressione dei geni specifici degli adipociti.
C/EBP e il loro ruolo
I C/EBP appartengono alla classe dei fattori di trascrizione basico-leucina-cerniera, che svolgono anche un ruolo importante nell'adipogenesi. Come fattore induttore dell'adipogenesi, il cAMP può promuovere l'espressione di C/EBPβ e C/EBPδ. L'aumento transitorio di questi fattori nella fase iniziale della differenziazione attiverà fattori di trascrizione correlati all'adipogenesi come PPARγ e C/EBPα.
L'influenza dei fattori interni ed esterni sulla produzione di grasso
Insulina e IGF-1
L'insulina regola l'adipogenesi attraverso la segnalazione del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1) e promuove l'induzione di fattori di trascrizione che sono fondamentali per la differenziazione terminale.
Segnalazione Wnt e BMP
Il percorso di segnalazione Wnt/β-mielina può inibire l'adipogenesi e promuovere la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali in cellule muscolari o ossee, impedendo al contempo la conversione nel percorso dell'adipogenesi. La produzione di proteine morfogenetiche ossee (BMP) può stimolare la differenziazione dei preadipociti, dimostrando il loro ruolo attivo in questo processo.
Inoltre, è stato dimostrato che i preadipociti invecchiati inibiscono la produzione di adipociti, che è uno dei fattori importanti che causano la riduzione della produzione di grasso nelle persone obese.
Con una comprensione più approfondita dei meccanismi dell'adipogenesi, abbiamo una comprensione più chiara della regolazione genetica alla base di questo processo. Questi studi non solo forniscono nuovi obiettivi per il trattamento dell'obesità e delle malattie metaboliche correlate, ma ci portano anche a riflettere se questi meccanismi molecolari, una volta pienamente compresi in futuro, possano essere trasformati con successo in opzioni di trattamento per combattere le sfide per la salute legate all'obesità. ?
