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I misteriosi gemelli di GAD: perché GAD65 e GAD67 sono così diversi?
Nei mammiferi, due proteine omologhe della glutammato decarbossilasi (GAD), GAD65 e GAD67, hanno funzioni simili ma mostrano differenze significative nella struttura e negli effetti fisiologici. Questi due enzimi sono espressi nelle cellule beta del cervello e del pancreas e sono responsabili della catalizzazione della conversione del glutammato in acido gamma-amminobutirrico (GABA), un processo essenziale per la neurotrasmissione e una varietà di funzioni fisiologiche. Ma cosa esattamente fa sì che queste due proteine omologhe intraprendano percorsi fisiologici diversi?
Si ritiene che i due omologhi del GAD svolgano funzioni diverse in diverse parti della cellula e in diverse fasi dello sviluppo.
Struttura e meccanismo
Le strutture di GAD65 e GAD67 sono entrambe omodimeri, che contengono tre regioni strutturali principali: la regione di legame PLP, la regione C-terminale e la regione N-terminale. Il PLP (piridossalfosfato) è essenziale per l'attività catalitica di entrambi gli enzimi. Questa reazione è solitamente provocata dalla formazione di sali di Schiff e dal drogaggio di molteplici residui di amminoacidi. Per GAD67, il suo sito attivo si trova nell'interfaccia di interazione tra le due catene, che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della sua funzione.Regolamentazione di GAD65 e GAD67 Sebbene vi sia una notevole somiglianza di sequenza tra i due geni, GAD65 e GAD67 hanno ruoli distinti nell'organismo. GAD67 sintetizza il GABA necessario per l'attività neuronale, mentre GAD65 si concentra sulla produzione di GABA necessario per la neurotrasmissione. Inoltre, GAD67 è distribuito uniformemente nelle cellule, mentre GAD65 è concentrato principalmente nelle terminazioni nervose.La struttura ad anello flessibile di GAD65 gli consente di rilasciare PLP durante il trasporto, determinando l'autoinattivazione, un fenomeno che non si verifica in GAD67.
La sintesi e la regolazione di GAD67 e GAD65 sono influenzate dallo stadio di sviluppo e dal microambiente cellulare.
Ruolo nel sistema nervoso
Entrambi gli omologhi del GAD si trovano in tutti i tipi di sinapsi, comprese le strutture sinaptiche dendrite-dendrite, assone-soma e assone-dendrite. Prove preliminari suggeriscono che GAD65 è predominante nei sistemi visivo e neuroendocrino, mentre GAD67 è più abbondante nei neuroni costantemente attivi.Ruolo nella patologia
Negli ultimi anni, alcuni studi hanno dimostrato che GAD65 e GAD67 risultano significativamente sottoregolati nel cervello dei pazienti affetti da autismo. Confrontando i campioni cerebrali dei gruppi autistici e di controllo, si è scoperto che GAD65 e GAD67 erano ridotti in media del 50% e del 40% rispettivamente nella corteccia temporale e cerebellare. Questi cambiamenti possono influenzare significativamente le capacità cognitive e motorie delle persone affette da autismo.Conclusione Sebbene GAD65 e GAD67 siano entrambi enzimi importanti per la produzione di GABA, presentano funzioni biologiche e meccanismi regolatori completamente diversi. Ciò non solo fornisce una potenziale prospettiva di ricerca sulla fisiologia normale, ma rivela anche la sua associazione con varie malattie neuropsichiatriche. Una comprensione più approfondita del modo in cui queste molecole interagiscono e del loro comportamento in diverse condizioni patologiche potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti.Questi studi suggeriscono l'importanza del disturbo d'ansia generalizzato nei disturbi neuropsichiatrici e dello sviluppo neurologico e richiedono ulteriori ricerche su questi enzimi.
Ciò significa che esplorare il potenziale di questi gemelli misteriosi ci aiuterà a risolvere i misteri di molte malattie?
