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Come ha fatto FICZ a diventare il ligando definitivo per AHR?
Il 6-formilindolo[3,2-b]carbazolo (FICZ) è un composto chimico con la formula molecolare C19H12N2O e mostra un'affinità estremamente elevata nel legame con il recettore degli idrocarburi arilici (AHR). La sua costante di dissociazione complessiva è (Kd) fino a 7 x 10-11M. Inizialmente, FICZ era visto come un derivato fotoossidato del triptofano e si pensava fosse un ligando endogeno di AHR. Successivamente è stato ulteriormente dimostrato che la FICZ potrebbe formarsi anche mediante reazioni enzimatiche.
FICZ si trova in molte soluzioni contenenti triptofano (Trp), compresi i terreni di coltura cellulare, soprattutto se esposti a luce UV o visibile.
La formazione di FICZ nell'uomo è stata dimostrata anche in seguito all'irradiazione UVB di cheratinociti umani (cellule HaCaT) cresciuti in terreno ricco di triptofano. Questo composto è stato identificato in pazienti affetti da alcune malattie della pelle, in particolare vitiligine e malattie della pelle causate dal batterio Malassezia. La FICZ e vari altri derivati dell'indaco vengono prodotti quando la Malassezia furfur viene coltivata su terreni contenenti solo triptofano.
I meccanismi di sintesi e bioproduzione della FICZ sono al centro della ricerca degli scienziati. Oltre all'induzione della luce e alla composizione di H2O2, sebbene la presenza di FICZ non sia stata chiaramente confermata nel colon dei topi, i suoi precursori come l'acido indi-3-propionico , indy-3-aldeide, ecc. sono stati scoperti. Inoltre, sono stati identificati numerosi percorsi enzimatici per convertire il triptofano in FICZ, in particolare attraverso reazioni nell'organismo.
FICZ è un ligando ad alta affinità per l'AHR Quando si lega al recettore, attiva più geni bersaglio, il più famoso dei quali è il citocromo P450 (CYP) 1A1.
Sul legame di AHR con FICZ e sul suo effetto sull'induzione genica, FICZ ha un effetto significativo, ma il suo effetto di induzione è transitorio perché viene facilmente metabolizzato rapidamente dal CYP1A1. Ciò rende anche FICZ una molecola chiave nella regolazione della segnalazione AHR, formando un circuito regolatore.
Inoltre, sono degni di nota i molteplici ruoli di FICZ sulla risposta immunitaria. L'AHR è estremamente importante nella differenziazione delle cellule T helper. In circostanze particolari, FICZ può favorire la formazione di cellule Th17, influenzando così lo stato immunitario. Al contrario, FICZ può anche espandere il numero di cellule T regolatorie, quindi il suo potenziale per l’uso nell’autoimmunità, nelle infezioni e nel trattamento del cancro sta appena emergendo.
FICZ è altamente espresso negli organi della barriera immunitaria come pelle, polmoni e intestino, e i topi privi di AHR mostrano carenze significative nella funzione immunitaria.
Negli studi, è stato dimostrato che FICZ aumenta la produzione di IL-22 da parte di cellule specifiche, che è fondamentale per il mantenimento delle barriere immunitarie. Anche in diversi contesti sperimentali, FICZ stimolato da AHR ha avuto effetti protettivi significativi contro le infezioni intestinali, dimostrando il suo potenziale nella regolazione dell’immunità corporea.
Sebbene FICZ mostri importanti effetti fisiologici, come promuovere la rigenerazione cellulare e inibire la carcinogenesi, quando il livello di FICZ nel corpo è troppo alto, può portare alla produzione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e citotossicità. Questi effetti complessi rendono FICZ un’arma a doppio taglio e troppo FICZ può avere effetti negativi.
Basse concentrazioni di FICZ possono promuovere l'adattamento e la sopravvivenza cellulare, mentre alte concentrazioni causano la morte cellulare.
In sintesi, le funzioni biologiche della FICZ e il suo ruolo come ligando per l’AHR sono di vasta portata e sono diventati oggi importanti argomenti di ricerca nei campi della biomedicina e della salute ambientale. Sebbene il suo potenziale valore terapeutico non possa essere negato, come bilanciare i suoi benefici e la sua tossicità è ancora una questione meritevole di ulteriore esplorazione.
