Language
Country/Area
No result found
Il fascino dei geni transitori: perché sono fondamentali per le risposte cellulari?
I geni precoci immediati (IEG) si riferiscono a geni che vengono attivati rapidamente e transitoriamente sotto vari stimoli cellulari. Questi geni vengono attivati nel primo ciclo di reazioni della cellula senza la necessità di alcuna nuova sintesi proteica. I geni transitori differiscono dai geni "a risposta tardiva", che possono essere attivati solo dopo che il prodotto genetico a risposta precoce è stato sintetizzato. Pertanto, i geni transitori sono stati descritti come "ingressi alle risposte genomiche". È interessante notare che gli IEG non si limitano alle risposte interne delle cellule ma possono anche descrivere proteine regolatrici sintetizzate nelle cellule ospiti infette da virus.
L'espressione degli IEG avviene rapidamente sotto l'influenza di segnali cellulari interni ed esterni e non richiede fattori di trascrizione appena sintetizzati.
Gli IEG precoci attualmente conosciuti includono c-fos, c-myc e c-jun, che hanno omologia con oncogeni retrovirali. Questi geni sono ampiamente studiati per il loro ruolo di regolatori precoci della crescita e della differenziazione cellulare. Tuttavia, sempre più scoperte indicano che gli IEG svolgono anche un ruolo importante in una varietà di processi cellulari. Ad esempio, IEG come Arc/Arg3.1, Zif268 e Homer svolgono un ruolo importante nella regolazione della forza sinaptica dei neuroni.
Meccanismo normativo
L'espressione dei geni transitori è attivata principalmente da segnali interni ed esterni e il processo di espressione è rapido e non ha nulla a che fare con la sintesi di nuovi fattori di trascrizione. La sequenza genetica degli IEG è tipicamente breve (circa 19 kb) e mostra un'abbondanza di siti di legame specifici per fattori di trascrizione, che forniscono ridondanza per l'inizio della trascrizione. La traduzione dell'mRNA di IEG in proteine non è influenzata dagli inibitori della sintesi proteica, quindi la sua rapida espressione può anche essere attribuita all'accessibilità della sequenza del promotore attraverso l'acetilazione dell'istone. Inoltre, l’espressione delle proteine IEG è spesso transitoria a causa della rapida down-regulation dell’mRNA e dell’aumentata degradazione proteolitica dei prodotti di traduzione, rendendo il ruolo degli IEG nelle risposte cellulari ancora più critico.
Funzione
L'attivazione della trascrizione genetica è un sistema complesso di cascate di segnali e di reclutamento dei componenti necessari, come la RNA polimerasi e i fattori di trascrizione. Gli IEG sono in genere i primi soccorritori, con molti geni che raggiungono il picco entro 30 minuti dalla stimolazione e i geni della risposta primaria ritardata impiegano da 2 a 4 ore. Numerose vie di segnalazione portano all’attivazione degli IEG, che è particolarmente importante nella ricerca sul cancro. Per questo motivo, molti IEG funzionano come fattori di trascrizione nella regolazione dell'espressione dei geni a valle o sono associati a cambiamenti nella crescita cellulare.
Applicazioni degli IEG in neurobiologia
L'espressione degli IEG è strettamente correlata alle attività neurali, in particolare legate alla formazione della memoria, alle malattie neuropsichiatriche e alle attività comportamentali. I geni transitori nel cervello sono coinvolti in una varietà di funzioni, modificando la funzione sinaptica stimolando transitoriamente l’espressione di fattori di crescita o proteine cellulari. Si ritiene che questi cambiamenti siano il meccanismo attraverso il quale i ricordi vengono immagazzinati nel cervello, un concetto basato su tracce di memoria o banche di memoria.
Il consolidamento della memoria si basa sulla rapida espressione di una serie di IEG nei neuroni cerebrali.
In termini di malattie neuropsichiatriche, la sovraregolazione di alcuni IEG legati ai ricordi legati alla paura contribuisce allo sviluppo di varie malattie, come la schizofrenia, il disturbo di panico e il disturbo da stress post-traumatico. Si ritiene che alcuni IEG, come ZNF268 e Arc, siano coinvolti nell'apprendimento, nella memoria e nella formazione del potenziamento a lungo termine. È stato dimostrato che un'ampia gamma di neurostimolazione induce l'espressione di IEG, abbracciando condizioni che vanno dall'epilessia sensoriale a quella comportamentale fino all'epilessia indotta da farmaci.
Potenziali applicazioni terapeutiche
La ricerca sugli IEG non si limita alla scienza di base e mostra ancora potenziale nelle applicazioni cliniche. Ad esempio, la ricerca sul citomegalovirus umano (HCMV) si è concentrata sulla regolazione dell’espressione del gene IE. L'HCMV è un comune betaherpesvirus che solitamente è latente negli individui sani e può avere gravi conseguenze negli individui con un sistema immunitario compromesso.
Attaccare l'IE1 e l'IE2 è considerato fondamentale per regolare la patogenesi dell'HCMV e mantenere il virus in uno stato latente.
Le terapie antivirali tradizionali come il ganciclovir prendono di mira gli eventi precoci del processo di replicazione virale, ma questi approcci sono soggetti alla comparsa di resistenza ai farmaci. Pertanto, il silenziamento dell'espressione genica dell'IE attraverso oligonucleotidi antisenso, interferenza dell'RNA e metodi di targeting genetico è diventata una nuova strategia terapeutica. Allo stesso tempo, l’avvento della tecnologia CRISPR offre la possibilità di un editing preciso del DNA, che può rimuovere i geni necessari per la trascrizione dell’HCMV IE, mostrando un potenziale più efficace.
In generale, lo studio dei geni transitori non solo ha aperto la strada alla comprensione dei segnali intracellulari, ma ha anche dimostrato la sua importanza in molteplici modelli di malattie. In futuro, il modo in cui questi geni interagiscono in ambienti diversi e il modo in cui questi effetti promuovono o rallentano la progressione della malattia saranno questioni meritevoli di ulteriore esplorazione.
