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L'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare: in che modo la via di segnalazione di Hippo regola le regole fondamentali della vita?
Nella crescita e nello sviluppo degli animali, una via di segnalazione gioca un ruolo chiave: la via di segnalazione dell'ippopotamo. Questa via di segnalazione non solo controlla le dimensioni degli organi, ma mantiene anche le regole fondamentali della vita regolando la proliferazione cellulare e l'apoptosi. La via di segnalazione Hippo prende il nome da uno dei suoi principali componenti di segnalazione, la proteina chinasi Hippo (Hpo), le cui mutazioni possono portare a una crescita eccessiva dei tessuti e a un fenotipo simile a "ippopotamo".
Il modo in cui gli organi smettono di crescere dopo aver raggiunto una certa dimensione è una questione fondamentale nella biologia dello sviluppo.
La crescita degli organi dipende da molteplici processi a livello cellulare, tra cui la divisione cellulare e la morte programmata (ovvero l'apoptosi). La via di segnalazione Hippo svolge un ruolo importante nell'inibire la proliferazione cellulare e nel promuovere l'apoptosi. Poiché i tumori sono spesso caratterizzati da una divisione cellulare incontrollata, la via di segnalazione di Hippo è diventata sempre più importante nello studio del cancro umano. Inoltre, la via di segnalazione di Hippo svolge anche un ruolo cruciale nell’autorinnovamento e nell’espansione delle cellule staminali e delle cellule precursori di tessuti specifici.
Una caratteristica notevole del percorso di segnalazione di Hippo è la sua conservazione. Sebbene la maggior parte dei suoi componenti siano stati scoperti per la prima volta nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster), anche i suoi geni omologhi (geni che mantengono la stessa funzione in specie diverse attraverso il processo di speciazione) sono stati successivamente scoperti e riconosciuti in mammiferi. Ciò ha permesso di comprendere questo percorso nella Drosophila per aiutare a identificare molti geni che funzionano come oncogeni o soppressori del tumore nei mammiferi.
Meccanismo della via di segnalazione di Hippo
La via di segnalazione Hippo consiste in una cascata di chinasi centrali, in cui Hpo gioca un ruolo chiave nella fosforilazione della proteina bersaglio allo stato stazionario Warts (Wts). Nella Drosophila, la Hpo chinasi appartiene alla famiglia delle proteine chinasi Ste-20, che regola una varietà di processi cellulari, tra cui la proliferazione cellulare, l'apoptosi e varie risposte allo stress.
Il Wts attivato fosforila e inattiva il coattivatore trascrizionale Yorkie (Yki), inibendo così la proliferazione cellulare.
Il Wts fosforilato (LATS1/2 nei mammiferi) diventa attivo. Deformati (Msn) e Happyhour (Hppy) sono un altro gruppo di proteine che agiscono su Hpo e agiscono in parallelo con Hpo per attivare Wts. Significativamente, queste chinasi sono generalmente considerate regolatori della progressione, della crescita e dello sviluppo del ciclo cellulare.
Vie di segnalazione dell'ippopotamo e cancro
In Drosophila, anche la cascata di chinasi coinvolta nella via di segnalazione di Hippo è considerata un soppressore del tumore, in particolare Yki/YAP/TAZ, che è stato identificato come un oncogene. YAP/TAZ può riprogrammare le cellule tumorali per trasformarle in cellule staminali tumorali. Attualmente, è stato riscontrato che l'espressione di YAP è aumentata in alcuni tipi di cancro umano, come il cancro al seno, il cancro del colon-retto e il cancro al fegato, che potrebbe essere correlato al ruolo di YAP nel superare l'inibizione da contatto.
L'inibizione del contatto è una caratteristica di base del controllo della crescita che fa sì che le cellule normali smettano di proliferare dopo aver raggiunto uno stato saturo in coltura o in vivo.
Poiché le cellule tumorali spesso perdono le loro proprietà inibitorie sul contatto, non sono in grado di sottoporsi a un corretto controllo della crescita e mostrano caratteristiche di proliferazione incontrollata. Vale la pena notare che i ruoli dei componenti della via Hippo nel cancro non sono uniformi. Ad esempio, l’inattivazione della via Hippo può potenziare gli effetti di alcuni farmaci antitumorali approvati dalla FDA. Inoltre, alcuni studi hanno sottolineato che la via Hippo svolge un ruolo nella soppressione dell’immunità al cancro nei topi.
Percorso di segnalazione dell'ippopotamo come bersaglio di farmaci
Con una comprensione più approfondita del percorso di segnalazione di Hippo, sempre più aziende biotecnologiche si stanno concentrando su di esso come potenziale bersaglio per i farmaci. Tra questi, Vivace Therapeutics e Nivien Therapeutics stanno sviluppando attivamente inibitori della chinasi mirati alla via Hippo per sviluppare nuove terapie antitumorali.
Regolamentazione delle dimensioni degli organi umani
Il cuore è il primo organo formatosi durante lo sviluppo dei mammiferi. Un cuore di dimensioni e funzioni normali è fondamentale per l'intero ciclo di vita degli esseri umani. Tuttavia, il potenziale rigenerativo del cuore adulto è limitato e gli studi sulla via Hippo hanno dimostrato il suo ruolo importante nella regolazione delle dimensioni del cuore. L’attivazione del coattivatore trascrizionale della proteina correlata al Sì aiuta a migliorare la rigenerazione cardiaca, una scoperta che fornisce nuove idee per il trattamento delle malattie cardiache.
Il percorso Hippo è regolato anche da segnali a monte come lo stress meccanico e lo stress ossidativo nella fisiologia cardiaca.
Danni o malattie eccessivi al cuore possono portare alla perdita di cardiomiociti, con conseguente insufficienza cardiaca, che è una delle principali cause di morbilità e mortalità umana.
Nella via di segnalazione Hippo, la proteina Hippo TAZ viene spesso confusa con il gene TAZ non correlato. Il nome ufficiale della proteina Hippo TAZ è WWTR1, mentre i nomi ufficiali di MST1 e MST2 sono rispettivamente STK4 e STK3. I simboli genetici ufficiali vengono utilizzati nei database bioinformatici e anche i primer PCR commerciali o siRNA utilizzano nomi ufficiali.
La ricerca sulla via di segnalazione dell'ippopotamo dimostra l'arte dell'equilibrio tra proliferazione e morte. In quali circostanze abbiamo bisogno di questo equilibrio e come possiamo regolare questo processo?
