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La svolta del 1979: come è stato scoperto il misterioso processo di una nuova modificazione proteica?
Nel 1979, la comunità scientifica si è imbattuta in una scoperta rivoluzionaria, che ha aperto un nuovo capitolo nella fosforilazione delle proteine. Quell'estate, la ricerca sull'attività della chinasi associata alla proteina T e al v-Src nel polyketidevirus portò alla scoperta della fosforilazione della tirosina. Questo processo comporta il trasferimento del fosfato (PO43−) ai residui di tirosina nelle proteine, principalmente attraverso enzimi chiamati tirosin chinasi.
La fosforilazione della tirosina è un passaggio chiave nella trasduzione del segnale e nella regolazione dell'attività enzimatica.
In seguito a questa scoperta, Src divenne la prima tirosina chinasi, portando a un rapido aumento del numero di tirosin chinasi conosciute. Con l'emergere della tecnologia di sequenziamento rapido del DNA e della PCR, la scoperta di nuove tirosin chinasi e di recettori tirosin chinasi si è moltiplicata. Nel 2002, 58 delle 90 tirosin chinasi umane conosciute sono tirosin chinasi recettoriali. Allo stesso tempo, 108 fosfatasi proteiche svolgono il ruolo di rimuovere il fosfato, dimostrando la relazione antagonista tra chinasi e fosfatasi.
Il nucleo della trasmissione del segnale
Ushiro e Cohen hanno rivelato il ruolo regolatore della fosforilazione della tirosina nei processi intracellulari nel 1980 e hanno mostrato come influisce sull'attività della tirosina chinasi nelle cellule dei mammiferi. Studi successivi hanno dimostrato che questo cambiamento è la base della via di segnalazione Ras-MAPK. Questa via di segnalazione è coinvolta nella trasmissione dei segnali di proliferazione. Le sue fasi principali includono:
- Legame di fattori di crescita e recettori
- Dimerizzazione e autofosforilazione dei recettori
- Accoppiamento di recettori e proteine del dominio SH2 adattatore
- Attivazione di Ras e successiva segnalazione della MAP chinasi nel genoma
Questo processo di conduzione innesca la trasduzione del segnale dai geni ai prodotti, influenzando la crescita e la riproduzione cellulare.
Categorie e funzioni della tirosina chinasi
Le tirosin chinasi possono essere suddivise in due categorie principali: tirosin chinasi recettoriali e tirosin chinasi non recettoriali. Le tirosin chinasi recettoriali hanno un dominio di legame extracellulare N-terminale che può legarsi ai ligandi attivanti. Le tirosin chinasi non recettoriali sono principalmente proteine solubili intracellulari che sono legate alle membrane attraverso alcune modifiche trascrizionali post-permeabili.
La proteina tirosina chinasi catalizza il trasferimento del gamma-fosfato dall'ATP ai residui di tirosina, mentre la proteina tirosina fosfatasi è responsabile della rimozione del fosfato. Questo equilibrio dinamico di rilascio e reintroduzione dei gruppi fosfato è fondamentale per la crescita, la differenziazione e i processi metabolici delle cellule.
Ruoli multipli della fosforilazione della tirosina
Nella segnalazione del fattore di crescita cellulare, è necessaria la fosforilazione in tirosina di alcune proteine bersaglio, che ne promuove l'attività enzimatica. Sotto la stimolazione di fattori di crescita come EGF, PDGF o FGF, il corrispondente dominio SH2 può legarsi alla fosfotirosina specifica, promuovendo così l’attivazione della fosfolipasi C.
Il segnale precoce della fosforilazione della tirosina può regolare efficacemente la proliferazione, la migrazione e l'adesione cellulare.
Inoltre, la fosforilazione della tirosina svolge anche un ruolo importante nella forma, nell'adesione e nel movimento delle cellule. Ad esempio, la proteina p140Cap viene rapidamente fosforilata entro 15 minuti dall'adesione delle cellule ai ligandi dell'integrina. Questa risposta rapida dimostra il ruolo centrale della fosforilazione della tirosina nella regolazione del comportamento cellulare.
Associazione con la malattia
I cambiamenti nell'attività della tirosina chinasi sono strettamente correlati a molte malattie, tra cui il cancro, il diabete e le infezioni patogene. Comprendere il meccanismo di segnalazione negativa mediato da CD4 è di grande importanza per studiare la graduale deplezione dei linfociti T CD4+ causata dall'HIV. Con l'infezione da HIV, nel linfoma diffuso a grandi cellule B simile a cellule B attivato (DLBCL), JAK1 attiva le citochine IL-6 e IL-10 attraverso meccanismi di regolazione epigenetica non classici, dimostrando che le tirosin chinasi svolgono un ruolo importante nella il processo patologico.
Guardando al futuro
La scoperta e la comprensione della fosforilazione della tirosina non solo rivelano i processi biologici di base nelle attività della vita, ma aprono anche nuove possibilità nella ricerca e nel trattamento medico. Con l’avanzare della tecnologia, la nostra comprensione di questo processo continuerà ad approfondirsi, portandoci forse a trovare soluzioni per un numero maggiore di malattie. Quindi, nella futura esplorazione scientifica, possiamo svelare più misteri della vita e dare un contributo maggiore alla salute umana?
