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La danza del docking molecolare: come si adattano elegantemente le proteine e i ligandi l'uno all'altro?
Nel campo della modellistica molecolare, il docking molecolare è un metodo per prevedere l'orientamento preferito di una molecola rispetto a una seconda molecola quando il ligando e il bersaglio vengono uniti per formare un complesso stabile. La conoscenza dell'orientamento preferito può quindi essere utilizzata per prevedere la forza dell'associazione o l'affinità di legame tra due molecole, solitamente ottenuta attraverso varie funzioni di punteggio. L'associazione tra molecole biologicamente correlate, come proteine, peptidi, acidi nucleici, carboidrati e lipidi, svolge un ruolo centrale nella trasduzione del segnale. Inoltre, l'orientamento relativo tra i due partner di interazione può influenzare il tipo di segnale generato (ad esempio, agonista vs. antagonista). Pertanto, il docking molecolare è estremamente utile per prevedere l'intensità e il tipo di segnali.
Il docking molecolare è uno dei metodi più comunemente utilizzati nella progettazione di farmaci basata sulla struttura, perché è in grado di prevedere le conformazioni di legame dei ligandi di piccole molecole ai siti di legame bersaglio idonei.
Il docking molecolare può essere visto come un problema di "chiave e serratura", in cui si trova la "chiave" con il corretto orientamento relativo per aprire la "serratura". In questo caso, la proteina può essere considerata la "serratura" e il ligando la "chiave". Il docking molecolare è definito come un problema di ottimizzazione per descrivere il miglior orientamento relativo dei ligandi che si legano a una proteina specifica. Tuttavia, poiché sia il ligando sia la proteina sono flessibili, un'analogia più appropriata è quella di utilizzare il termine "guanto e mano". Durante il processo di docking, il ligando e la proteina modificano le loro conformazioni per raggiungere la "migliore adattabilità" complessiva; il risultato di questa modifica conformazionale è chiamato "adattamento indotto".
Metodo di interfacciamento
Due metodi sono particolarmente popolari nella comunità del docking molecolare. Un approccio utilizza tecniche di abbinamento per descrivere proteine e ligandi come superfici complementari. Il secondo metodo simula l'effettivo processo di docking e calcola le energie di interazione a coppie tra ligando e proteina. Entrambi i metodi presentano notevoli vantaggi, ma presentano anche alcuni limiti.
Complementarietà delle forme
L'approccio basato sulla corrispondenza geometrica/complementarietà della forma descrive la proteina e il ligando come un insieme di caratteristiche che consentono l'attracco. Queste caratteristiche possono includere descrizioni di superfici molecolari/superfici complementari. In questo caso, la superficie molecolare del recettore può essere descritta dalla sua area superficiale accessibile al solvente, mentre la superficie molecolare del ligando può essere descritta dalla descrizione della sua superficie corrispondente. La complementarietà tra queste due superfici non si limita alla descrizione della corrispondenza della forma, ma può anche aiutare a trovare pose complementari per l'attracco delle molecole bersaglio e del ligando.
Simulazione
La simulazione del processo di attracco è più complicata. Con questo metodo, viene mantenuta una certa distanza fisica tra la proteina e il ligando finché il ligando non trova la posizione migliore per entrare nel sito attivo della proteina dopo diversi "movimenti". Questi movimenti includono cambiamenti del corpo rigido, come traslazioni e rotazioni, nonché cambiamenti nella struttura del ligando, tra cui rotazioni degli angoli di torsione. Ogni mossa produce una variazione nell'energia totale, quindi dopo ogni mossa è necessario calcolare l'energia totale del sistema.
Il vantaggio evidente della simulazione è che incorpora facilmente la flessibilità del ligando, mentre le tecniche di complementarietà della forma devono utilizzare metodi intelligenti per incorporare questa flessibilità.
Valutazione dell'attracco
L'interdipendenza tra i campioni e le funzioni di punteggio per il docking molecolare influenzerà la capacità delle tecniche di docking di prevedere pose fattibili o affinità di legame di nuovi composti. Pertanto, i protocolli di docking devono spesso essere valutati (quando sono disponibili dati sperimentali) per determinarne il potere predittivo. L'accuratezza del docking viene solitamente valutata calcolando i punteggi di corrispondenza o ottenendo informazioni sugli enhancer da molecole di legame note.
Lo sviluppo di numerosi metodi computazionali renderà il processo di costruzione del docking molecolare più affidabile e preciso.
Quindi, con il progresso della tecnologia e l'aumento della potenza di calcolo, in che modo la tecnologia del docking molecolare continuerà a migliorare la nostra comprensione e applicazione della progettazione dei farmaci in futuro?
