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Il duplice ruolo del Granzima B: un affascinante passaggio dalla distruzione di agenti patogeni esterni alla protezione di se stessi!
Il granzima B (GrB) è una serina proteasi fondamentale presente nei granuli delle cellule natural killer (cellule NK) e delle cellule T citotossiche ed è essenziale per il loro funzionamento. Questo enzima viene secreto insieme alla perforina e promuove l'apoptosi delle cellule bersaglio. Tuttavia, il Granzyme B va oltre la semplice eliminazione dei patogeni e inizia a mostrare una miracolosa trasformazione verso l'autoprotezione. In questo articolo esploreremo in modo approfondito la struttura, il meccanismo d'azione del Granzima B e il suo ruolo in diverse patologie.
Struttura e attività
Negli esseri umani, il Granzima B è codificato dal gene GZMB, situato sul cromosoma 14. Questo gene è lungo circa 3,2 kb ed è composto da 5 esoni. Il granzima B è il più abbondante dei cinque granzimi negli esseri umani, ha una struttura speciale ed è più attivo a concentrazioni più basse rispetto ai dieci granzimi nei topi.
L'attivazione del granzima B solitamente inizia da una forma inattiva del proenzima, che diventa attiva dopo la scissione da parte della proteasi C e della proteasi H.
La struttura del Granzima B è composta da due foglietti β a sei filamenti e tre segmenti transmembrana; questa struttura è progettata per consentirne l'attivazione a pH neutro, ma per rimanere inattiva in ambienti acidi, per impedire alle cellule T citotossiche di andare incontro ad auto-apoptosi.
Rilascio e apoptosi mediata
Il granzima B viene rilasciato contemporaneamente alla perforina, che si inserisce nella membrana della cellula bersaglio, formando piccoli fori che consentono al granzima B di entrare nella cellula bersaglio. Utilizzando percorsi multipli, il Granzyme B può entrare nelle cellule e innescare una serie di percorsi apoptotici, in particolare scindendo e attivando le caspasi iniziatrici ed esecutrici.
Il granzima B attiva percorsi apoptotici tra cui la polimerizzazione BAX/BAK promossa dalla scissione del BID, che porta al rilascio del citocromo c nei mitocondri.
Molteplici obiettivi del Granzima B
Il granzima B presenta proprietà multi-target e può agire su centinaia di substrati sia all'interno che all'esterno delle cellule. Nel nucleo cellulare scinde diverse proteine chiave coinvolte nella riparazione del DNA e nella replicazione virale. Nella matrice extracellulare, il Granzima B può degradare varie proteine, inducendo così infiammazione e causando l'apoptosi cellulare.
L'attività del Granzima B non solo influenza il percorso apoptotico, ma può anche innescare risposte infiammatorie locali e ha il potenziale per promuovere le risposte immunitarie.
Regolazione e inibizione
In particolare, l'attività del Granzima B è regolata da diversi inibitori, il più comune dei quali è SERPINB9 (noto anche come PI-9). Questa proteina viene espressa in diversi tipi di cellule per proteggersi dalla morte cellulare mediata dal Granzima B.
Il ruolo del Granzima B nelle malattiePI-9 può formare una forma allosterica stabile con Granzyme B, inibendone la funzione e prevenendo potenziali autolesionismi.
Il livello di espressione del Granzima B è normalmente mantenuto nell'intervallo tra 20 e 40 pg/ml, ma generalmente aumenta in diverse patologie ed è strettamente correlato alle malattie autoimmuni, alle malattie della pelle e ad altre lesioni croniche. Ad esempio, il suo ruolo nell'artrite reumatoide e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ha attirato molta attenzione da parte della ricerca.
Il ruolo del granzima B nella produzione di autoantigeni correlati alle malattie e la sua importanza nella morte cellulare suggeriscono la sua importanza nella persistenza immunitaria dell'infezione e nel danno tissutale.
Man mano che gli scienziati acquisiscono una migliore comprensione del ruolo del Granzima B, stanno lavorando per scoprire il suo duplice ruolo nella salute e nella malattia. Ciò ci porta a chiederci se il Granzima B possa diventare un potenziale bersaglio nella prevenzione e nel trattamento delle malattie in futuro?
