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La magia nascosta nei batteri: come hanno fatto le DD-transpeptidasi a diventare bersagli così importanti per gli antibiotici?
Nella lotta contro gli antibiotici, gli scienziati stanno lavorando duramente per trovare nuove armi per combattere i batteri resistenti ai farmaci. Uno degli obiettivi più importanti è la DD-transpeptidasi, un enzima batterico chiave responsabile della sintesi della parete cellulare batterica e strettamente associato alla produzione di antibiotici β-lattamici come la penicillina. Come fa questo enzima a diventare un bersaglio così importante per gli antibiotici? Questo articolo vi porterà più in profondità in questa affascinante interazione.
Che cosa è la DD-transpeptidasi?
La DD-transpeptidasi è un enzima batterico che catalizza il trasferimento di un gruppo D-alanina dal donatore carbonilico della R-L-αα-D-alanina-D-alanina alla serina nel suo sito attivo e da lì all'accettore finale. Questa reazione è fondamentale nella sintesi della parete cellulare batterica, in particolare nel processo di reticolazione delle catene del peptidoglicano. La penicillina si lega in modo irreversibile alla DD-transpeptidasi formando un intermedio penicillinilasi altamente stabile, inibendone così l'attività.
A causa dell'interazione della penicillina con la transpeptidasi, questo enzima è anche noto come proteina legante la penicillina (PBP).
Meccanismo della DD-transpeptidasi
Il meccanismo delle DD-transpeptidasi è simile alla reazione di idrolisi della famiglia della tripsina. La reazione di reticolazione si compone di due fasi. Innanzitutto, il legame D-alanina-D-alanina sul precursore peptidico viene scisso, liberando la D-alanina al terminale carbossilico e formando un intermedio acil-enzima. Questo intermedio viene poi scisso e in una seconda fase si forma un nuovo legame peptidico. Il trasferimento di protoni durante la reazione è al centro della discussione sul meccanismo. Sebbene l'acido e la base catalitici specifici non siano ancora stati chiariti, ciò dimostra la complessità della DD-transpeptidasi.
Struttura della DD-transpeptidasi
Le DD-transpeptidasi appartengono alla superfamiglia delle penicilline-serina transferasi e presentano un caratteristico motivo conservato SxxK. Questi motivi svolgono funzioni chiave nella struttura proteica e sono raggruppati nel centro catalitico. Prendendo come esempio la DD-transpeptidasi dell'actinomicete K15, la sua struttura è costituita da una singola catena polipeptidica con due domini. Lo slot catalitico dell'enzima contiene il quartetto critico di Ser35, Thr36, Thr37 e Lys38, che lavorano insieme per svolgere funzioni catalitiche.
L'enzima è chiamato DD-transpeptidasi perché il legame peptidico vulnerabile del donatore carbonilico è esteso nella forma D.
Funzioni biologiche e loro rilevanza per la malattia
Quasi tutti i batteri possiedono almeno una o più serina DD-peptidasi monofunzionali. Nella ricerca sugli antibiotici, la DD-transpeptidasi è considerata un bersaglio farmacologico eccellente perché è essenziale per la sopravvivenza dei batteri, è accessibile nello spazio extracellulare dei batteri e non ha equivalenti nelle cellule dei mammiferi. Ciò rende la DD-transpeptidasi un bersaglio importante per gli antibiotici β-lattamici.
Meccanismo d'azione degli antibiotici β-lattamici
Gli antibiotici β-lattamici inibiscono competitivamente l'attività della DD-transpeptidasi, impedendole di completare la sintesi della parete cellulare. Imitando la sequenza D-alanina-D-alanina, le β-lattamine si legano a questi enzimi, inibendo il normale processo catalitico e innescando così la lisi e la morte delle cellule batteriche. Questo processo può essere considerato un argomento importante nella resistenza batterica ai farmaci.
Direzioni future della ricerca
La comunità scientifica sta ulteriormente studiando come ottimizzare gli antibiotici per superare la resistenza batterica. Ulteriori ricerche sulle DD-transpeptidasi potrebbero rivelare maggiori informazioni sui meccanismi di resistenza batterica e contribuire allo sviluppo di nuovi antibiotici più efficaci. Tuttavia, in questo campo restano ancora molte sfide sconosciute che attendono di essere risolte. È possibile trovare nuovi farmaci per superare la resistenza batterica e migliorare la salute umana?
