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Il segreto dietro l'enzima miracoloso: perché la glutammato deidrogenasi è così importante per la tua salute?
La glutammato deidrogenasi (GLDH, GDH) è un enzima presente nei mitocondri sia dei procarioti che degli eucarioti. Oltre a produrre α-chetoglutarato, la reazione catalizzata da questo enzima produce anche ammoniaca. Negli eucarioti, questa ammoniaca viene generalmente elaborata come substrato nel ciclo dell'urea. Nei mammiferi, la conversione dell'α-chetoglutarato in glutammato non avviene normalmente perché l'equilibrio della glutammato deidrogenasi favorisce la produzione di ammoniaca e di α-chetoglutarato.
Nel cervello, il rapporto NAD+/NADH promuove la deaminazione ossidativa (vale a dire la conversione del glutammato in α-chetoglutarato e ammoniaca).
Questo enzima funziona in modo diverso nei microrganismi: assimila l'ammoniaca in aminoacidi, che vengono metabolizzati dal glutammato e dall'aminotransferasi. Nelle piante, l'azione della glutammato deidrogenasi mostrerà risposte direzionali diverse a seconda dell'ambiente e della pressione. Quando le piante transgeniche esprimono GLDH microbico, presentano una maggiore tolleranza agli erbicidi, alla carenza d'acqua e alle infezioni da agenti patogeni e il loro valore nutrizionale aumenta. Ciò rende la glutammato deidrogenasi un collegamento chiave nei percorsi catabolici e anabolici cellulari ed è quindi onnipresente negli eucarioti.
Negli esseri umani, i geni correlati sono chiamati GLUD1 (glutammato deidrogenasi 1) e GLUD2 (glutammato deidrogenasi 2), e nel genoma umano sono presenti almeno cinque pseudogeni GLDH.
Applicazioni cliniche
Il GLDH può essere misurato nei laboratori medici per valutare la funzionalità epatica. Livelli elevati di GLDH nel siero indicano danni al fegato e la GLDH svolge un ruolo importante nella diagnosi differenziale delle malattie epatiche, soprattutto in combinazione con le aminotransferasi. Poiché la GLDH è presente principalmente nei mitocondri, è quasi impercettibile nelle malattie infiammatorie epatiche sistemiche come l'epatite virale.
Alcune malattie del fegato caratterizzate da necrosi epatocellulare, come il danno epatico tossico o la malattia epatica ipossica, sono spesso accompagnate da elevati livelli sierici di GLDH. Se sono presenti contemporaneamente livelli estremamente elevati di aminotransferasi, la GLDH svolgerà un ruolo importante nel distinguere l'epatite virale acuta dalla necrosi epatica tossica acuta o dalla malattia epatica anossica acuta. Il GLDH può essere utilizzato anche per misurare la sicurezza dei farmaci negli studi clinici.
Il test immunoenzimatico (EIA) per GLDH può essere utilizzato come strumento di screening per i pazienti con infezione da Klebsiella.
Cofattori
NAD+ (o NADP+) è un cofattore nella reazione della glutammato deidrogenasi, che produce come sottoprodotti α-chetoglutarato e ammoniaca. A seconda del cofattore utilizzato, le glutammato deidrogenasi possono essere suddivise nelle tre categorie seguenti:
EC 1.4.1.2: L-glutammato + H2O + NAD+ ⇌ 2-chetoglutarato + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-glutammato + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-chetoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-glutammato + H2O + NADP+ ⇌ 2-chetoglutarato + NH3 + NADPH + H+
Ruolo dei flussi di azoto
Negli animali e nei microrganismi, l'incorporazione dell'ammoniaca avviene attraverso l'azione della glutammato deidrogenasi e della glutammina sintetasi. Il glutammato svolge un ruolo centrale nel flusso di azoto nei mammiferi e nei microrganismi, agendo sia come donatore che come accettore di azoto.
Regolazione della glutammato deidrogenasi
Negli esseri umani, l'attività della glutammato deidrogenasi è regolata dall'ADP-ribosilazione, una modifica covalente eseguita dal gene SIRT4. Quando la restrizione calorica e la glicemia sono basse, questa regolazione si allenta per aumentare la produzione di α-chetoglutarato, rendendolo disponibile per il ciclo di Krebs e, in ultima analisi, per la produzione di ATP.
Nei microrganismi, l'attività è controllata dalla concentrazione di ammoniaca e dagli ioni rubidio affini, che alterano la Km (costante di Michaelis) dell'enzima legandosi al sito allosterico di GLDH.
Nelle cellule β che secernono insulina, l'ADP-ribosilazione è particolarmente importante per la regolazione della glutammato deidrogenasi. Quando il rapporto ATP:ADP aumenta, le cellule beta secernono più insulina e questo aumento del rapporto è correlato alla produzione di α-chetoglutarato dalla scomposizione degli amminoacidi da parte di GLDH. SIRT4 è essenziale per regolare la secrezione di insulina e gestire i livelli di zucchero nel sangue.
La glutammato deidrogenasi del fegato bovino è stata regolata dai nucleotidi alla fine degli anni '50 e all'inizio degli anni '60, un fenomeno descritto in dettaglio da Karl Frieden. Oltre a descrivere gli effetti dei nucleotidi quali ADP, ATP e GTP, ha anche descritto dettagliatamente i diversi comportamenti cinetici tra NADH e NADPH. Ciò lo rese uno dei primi enzimi a mostrare quello che in seguito fu descritto come comportamento allosterico. Nel corso del tempo, i ricercatori hanno utilizzato vari metodi di analisi per identificare alcuni amminoacidi che, come la L-leucina, sono noti da tempo per la loro capacità di attivare le transaminasi.
Queste scoperte ci fanno riflettere sull'impatto della glutammato deidrogenasi sulla nostra salute e su come questo straordinario enzima cambierà ancora una volta la nostra comprensione del ruolo chiave delle catene metaboliche biologiche. Questi focus avranno un impatto maggiore sulla salute umana in futuro? ? Dare un contributo maggiore?
