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Il segreto della fase S: come decidono le cellule quando avviare la replicazione del DNA?
Nel ciclo cellulare, la fase S è considerata una fase critica per la replicazione del DNA, un processo che avviene tra le fasi G1 e G2. La capacità di replicare accuratamente il genoma è un fattore importante per il successo della divisione cellulare, pertanto la progressione della fase S è rigorosamente regolata e preservata.
L'ingresso delle cellule nella fase S è controllato dal punto di restrizione G1 (R) e le cellule si impegneranno a proseguire per il resto del ciclo cellulare solo se i nutrienti e i segnali di crescita saranno sufficienti.
Una volta che la cellula ha superato questo punto, continuerà a entrare nella fase S indipendentemente da quanto sfavorevoli siano le condizioni ambientali. Questo processo di transizione è irreversibile ed è controllato da una serie di percorsi molecolari che promuovono cambiamenti rapidi e unidirezionali nello stato cellulare.
Ad esempio, la crescita delle cellule di lievito innesca l'accumulo della ciclina Cln3, che forma un complesso con la chinasi ciclina-dipendente CDK2 per promuovere l'espressione dei geni della fase S.
Meccanismi regolatori simili esistono anche nelle cellule dei mammiferi. Quando si ricevono segnali di crescita esterni nella fase G1, la ciclina D si accumula gradualmente e forma un complesso con CDK4/6. Il complesso ciclina D-CDK4/6 attivato rilascia il fattore di trascrizione E2F, avvia l'espressione dei geni della fase S e promuove ulteriormente il rilascio di E2F, formando un ciclo di feedback positivo.
Inizio della replicazione del DNADurante le fasi M e G1, le cellule assemblano complessi pre-replicativi inattivi (pre-RC) nelle origini di replicazione del genoma. Durante la fase S, la cellula converte questi complessi di proreplicazione in forcelle di replicazione attive, avviando la replicazione del DNA. Questo processo dipende dalle attività chinasi di Cdc7 e di vari CDK in fase S, che aumentano all'ingresso in fase S.
Mentre Cdc7 e CDK in fase S fosforilano i rispettivi substrati, un secondo set di fattori di replicazione si lega al complesso di pre-replicazione. Il legame stabile spinge l'elicasi MCM ad aprire una piccola porzione del DNA paterno e a reclutare proteine leganti il DNA a singolo filamento. (come RPA) e prepararsi per il caricamento della DNA polimerasi replicativa e del morsetto scorrevole PCNA.L'attivazione del complesso di prereplicazione è un processo strettamente regolato e altamente sequenziato.
Ripristino della struttura organizzativa
Durante la fase S, gli istoni liberi sintetizzati dalla cellula vengono rapidamente incorporati nei nuovi nucleosomi. Questo processo è strettamente associato alla forcella di replicazione e si verifica immediatamente prima e dopo il complesso di replicazione. Dietro la forcella di replicazione, la riorganizzazione dei vecchi nucleosomi è mediata da fattori di assemblaggio della cromatina (CAF) che sono vagamente associati alle proteine di replicazione.
Punto di controllo del danno al DNAQuesto processo non sfrutta appieno il meccanismo semiconservativo osservato nella replicazione del DNA e gli esperimenti di etichettatura mostrano che la replicazione dei nucleosomi è prevalentemente conservativa.
Durante la fase S, la cellula controlla continuamente il suo genoma per individuare eventuali anomalie. Quando viene rilevato un danno al DNA, vengono avviati tre classici “percorsi di checkpoint” della fase S che ritardano o impediscono l’ulteriore progressione del ciclo cellulare. Questi percorsi non solo promuovono la riparazione del DNA, ma impediscono anche alle cellule di entrare in mitosi quando necessario.
Ad esempio, le chinasi ATR e ATM attive possono arrestare la progressione del ciclo cellulare promuovendo la degradazione di CDC25A.
Studi recenti hanno dimostrato che anche un apporto anomalo di istoni e problemi nell'assemblaggio dei nucleosomi possono influenzare la progressione della fase S. Quando nelle cellule di Drosophila mancano gli istoni liberi, la fase S si prolunga e le cellule si bloccano permanentemente nella fase G2.
Queste sorprendenti scoperte rivelano la complessità del funzionamento interno della fase S e la sua interazione con l'ambiente cellulare, e sollevano interrogativi su come le cellule prendano decisioni rapide in un ambiente in rapido cambiamento.
Nel futuro dello studio della biologia cellulare, potremo acquisire una comprensione più approfondita del modo in cui le cellule controllano con precisione il loro ciclo di vita e applicare questa conoscenza al campo medico?
