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La sorprendente influenza di CCL18: come questa citochina regola la tolleranza immunitaria?
CCL18, in quanto piccola citochina, appartiene alla famiglia dei chemioattrattivi CC. Sebbene le sue funzioni siano state studiate intensamente in laboratorio, i suoi effetti fisiologici negli organismi viventi sono difficili da descrivere in dettaglio. Questo perché non esistono proteine simili da studiare nei roditori. Grazie alla recente scoperta del recettore umano CCL18, gli scienziati saranno in grado di comprendere meglio il ruolo di questa molecola nell'organismo.
La produzione di CCL18 è guidata principalmente dalle cellule che presentano l'antigene del sistema immunitario innato, come le cellule dendritiche, i monociti e i macrofagi.
Struttura dei geni e delle proteine
La struttura del gene CCL18 è simile a quella del gene CCL3, situato sul cromosoma 17, ed è strettamente correlata ad altre proteine infiammatorie dei macrofagi. Questo gene è costituito da tre esoni e due introni, ma a differenza di altri chemioattrattivi, CCL18 contiene due pseudoesoni nel primo introne. La presenza di questi pseudoesoni suggerisce che CCL18 si sia evoluto da un evento di fusione genica con un gene codificante una proteina simile a CCL3 e abbia acquisito funzioni diverse a causa delle mutazioni accumulate.
CCL18 è una proteina di 89 aminoacidi con una sequenza segnale peptidica di 20 aminoacidi che viene scissa in una proteina matura di 69 aminoacidi nel reticolo endoplasmatico.
Fonte
La CCL18 è prodotta principalmente dalle cellule presentanti l'antigene del sistema immunitario innato. Tra queste cellule rientrano cellule dendritiche, monociti e macrofagi; non è stato riscontrato alcun linfocita T o linfocita B in grado di produrre CCL18. La sua produzione è regolata positivamente da IL-10, IL-4 e IL-13, citochine che promuovono le risposte T-helper 2, mentre l'IFN-gamma inibisce la produzione di CCL18. In particolare, la CCL18 normalmente espressa è altamente concentrata nei polmoni, il che suggerisce che svolga un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi.
Funzione attrattiva chimica
In quanto citochina speciale, la CCL18 partecipa alla mobilitazione delle cellule immunitarie, in particolare attraendo le cellule T naive, le cellule T regolatrici, le cellule T helper 2 e altre cellule correlate al sistema immunitario. Sorprendentemente, le cellule T regolatrici attratte da CCL18 non esprimono FoxP3 tanto quanto le cellule T regolatrici tradizionali, ma inibiscono invece la funzione delle cellule T effettrici e secernono IL-10 in modo non antigene-specifico.
Recettori
Il recettore per CCL18 è tradizionalmente considerato un recettore accoppiato a proteine G (GPCR). Tuttavia, per lungo tempo la comunità scientifica non ha identificato i suoi recettori fisiologici, fino a poco tempo fa, quando sono stati proposti tre possibili recettori: PITPNM3, GPR30 e CCR8. Vale la pena notare che PITPNM3 è espresso solo nelle cellule del cancro al seno e non è correlato ai linfociti T e B, il che gli conferisce un ruolo importante nella trasduzione del segnale del cancro.
Funzione effetto
CCL18 ha diverse funzioni, tra cui la promozione dell'attivazione e della tolleranza immunitaria e il mantenimento dell'omeostasi. Soprattutto nell'asma allergico e in altre malattie da ipersensibilità, l'espressione di CCL18 aumenta significativamente e svolge un ruolo indispensabile nella risposta T-helper di tipo 2.
Attivazione immunitaria
È stato dimostrato che la CCL18 potenzia potenzialmente l'attività del sistema immunitario nell'asma e nelle reazioni allergiche e, come adiuvante nei vaccini contro la malaria, ha anche dimostrato la sua importanza nell'attrarre le cellule immunitarie.
Immunosoppressione
Oltre ai suoi effetti immunostimolanti, CCL18 mostra anche potenti funzioni immunosoppressive. Può indurre le cellule dendritiche immature a differenziarsi in cellule dendritiche inibitorie in grado di produrre CCL18 e trasformare i macrofagi in cellule di tipo M2, promuovendo ulteriormente la soppressione immunitaria e la riparazione.
Coinvolgimento della malattia
CCL18 svolge un ruolo chiave nell'espressione anomala di molte malattie. Ad esempio, nel cancro al seno, CCL18 promuove la metastasi delle cellule tumorali legandosi a PITPNM3. Nelle malattie autoimmuni e allergiche, come l'asma e l'artrite, l'espressione di CCL18 aumenta significativamente ed è strettamente correlata ai sintomi del paziente.
Di fronte alla complessità della regolazione interna dell'organismo, la CCL18 diventerà un nuovo bersaglio per la futura immunoterapia?
