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La meraviglia del gene Hedgehog: come determina la struttura corporea dei moscerini della frutta?
Nel campo della biologia dello sviluppo, ci troviamo spesso di fronte a una domanda fondamentale: come fa un uovo relativamente semplice a diventare una struttura corporea complessa e ordinata? Questa domanda ha portato a una ricerca approfondita sul gene Hedgehog (Hh), un percorso di trasduzione del segnale che influenza la differenziazione delle cellule embrionali ed è essenziale per garantire il normale sviluppo degli organismi.
Il percorso di segnalazione Hedgehog svolge un ruolo importante nello sviluppo animale ed è presente in tutti gli animali bilaterali.
Il gene Hedgehog è essenziale per lo sviluppo del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster). Alcuni studi hanno scoperto che le larve del moscerino della frutta prive del gene Hh assumono una forma simile a un riccio, da cui il nome del gene. Il gene Hh è classificato come parte di un gruppo di "geni di polarità del segmento" che svolgono un ruolo importante nello stabilire le basi della struttura corporea del moscerino della frutta. Questo processo continua a svolgere un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale e la successiva morfogenesi.
Rispetto ai moscerini della frutta, i mammiferi hanno tre omologhi di Hedgehog, ovvero Desert (DHH), Indian (IHH) e Sonic (SHH). Tra questi, Sonic Hedgehog è il più studiato e riveste un ruolo importante anche nello sviluppo embrionale dei vertebrati. Nei topi con una funzionalità anomala del percorso Hedgehog, organi come cervello, ossa, muscoli, tratto gastrointestinale e polmoni non riescono a svilupparsi normalmente, il che ha attirato grande attenzione da parte degli scienziati.
Gli studi hanno dimostrato che il percorso di segnalazione Hedgehog svolge anche un ruolo significativo nella regolazione del mantenimento e della rigenerazione delle cellule staminali adulte.
Negli anni '70, Christiane Nüsslein-Volhard ed Eric Wieschaus riuscirono a isolare il gene che influenza lo sviluppo dell'asse antero-posteriore del corpo della Drosophila utilizzando la mutagenesi di saturazione. Le loro ricerche hanno gettato le basi della biologia evolutiva dello sviluppo e sono valse loro il premio Nobel nel 1995. Successivamente, il gene Hedgehog è stato identificato come uno dei geni chiave che influenzano la struttura corporea e la forma dei moscerini della frutta.
Il meccanismo di funzionamento del percorso di segnalazione Hedgehog è piuttosto complesso e coinvolge numerose proteine intracellulari. Un esempio tipico nella Drosophila è che la proteina Hh si lega alla proteina Patched (PTCH) sulla superficie cellulare e, in assenza della proteina Hh, la PTCH inibisce l'attività della proteina Smoothened (SMO). Quando Hh si lega a PTCH, rilascia SMO, avvia la trasduzione dei segnali a valle e, infine, regola la trascrizione dei geni a valle.
Durante lo sviluppo, l'interazione tra i segnali Hedgehog e Wingless forma delle chiare demarcazioni nell'embrione, che non solo influenzano la segmentazione del corpo del moscerino della frutta, ma influenzano anche la formazione di arti, occhi, cervello, gonadi, sviluppo del tratto intestinale e respiratorio. . Il riccio svolge anche ruoli importanti negli organismi adulti, tra cui la promozione della proliferazione delle cellule principali.Quando Hh è fuori da una cellula, la sua presenza può influenzare efficacemente le cellule vicine. Questo effetto locale è una delle funzioni principali di Hedgehog.
L'attivazione anomala del percorso Hedgehog è associata allo sviluppo di molti tumori. Molti studi hanno evidenziato che il pathway Hedgehog svolge un ruolo nella promozione della formazione di tumori in molteplici organi, come cervello, polmoni, seno, prostata e pelle. In particolare, il carcinoma basocellulare è altamente correlato alla segnalazione Hedgehog e nei pazienti sono state riscontrate l'inattivazione dell'inibitore del pathway Hh PTCH e mutazioni di attivazione dell'agonista SMO.
Per questo motivo, si stanno sviluppando molti farmaci che interferiscono specificatamente con il pathway Hedgehog, come terapie efficaci contro il cancro.
La relazione tra il pathway Hedgehog e il cancro rimane complessa; tuttavia, è chiaro che l'attivazione anomala del pathway può portare alla proliferazione e all'invasione delle cellule tumorali. In studi clinici pertinenti, gli inibitori della via di segnalazione Hedgehog come Vismodegib e Sonidegib sono stati approvati per il trattamento del carcinoma basocellulare, ma con l'uso di questi farmaci sono emersi effetti collaterali e resistenza ai farmaci, e c'è un'urgente necessità di sviluppare nuovi droghe.
Ripensando all'intera ricerca sul percorso di segnalazione Hedgehog, non possiamo fare a meno di chiederci: quali ispirazioni e lezioni ci offre l'evoluzione di questo percorso di segnalazione per la nostra comprensione dei principi di base dello sviluppo biologico?
