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多様な遺伝子、予想外の反応：なぜ一部の人々はクラガディンに対して非常に異なる反応を示すのか？
医学の急速な発展と個別化医療の需要に直面して、遺伝子が薬物反応にどのような影響を与えるかが注目の研究テーマとなっています。中でも、シトクロム P450 2C19 (CYP2C19) 酵素の変異は科学界で広く注目を集めています。なぜなら、この酵素はアジア人の 15% ～ 20% にまれに変異があり、これらの人々は一般的に使用されている薬物に対してまったく異なる反応を示します。
CYP2C19 は肝臓で最も重要な薬物代謝酵素の 1 つであり、臨床的に使用されている薬物の少なくとも 10% の代謝に関与しています。
この酵素の遺伝子多型により薬物の代謝能力に個人差が生じ、薬物治療を受けている患者に予期せぬ反応を引き起こす可能性があります。たとえば、一般的に使用される抗血小板薬クロピドグレルは、特に CYP2C19 に依存します。クラガジン自体はプロドラッグであり、その有効性を発揮するには CYP2C19 によって活性型に代謝される必要があります。これは、CYP2C19 変異を持つ人は代謝能力の低下により期待される治療効果を達成できない可能性があり、さらには重大な心血管イベントのリスクが高まる可能性があることを意味します。
この研究では、CYP2C19*2 や CYP2C19*3 などの変異によりクラリグジンの効果が低下することが指摘されており、この遺伝子変異を持たない患者と比較して、これらの患者における心血管イベントの相対リスクは 1.53 ～ 3.69 倍増加します。
具体的には、CYP2C19 遺伝子には薬物の代謝能力に影響を与える複数の変異が存在します。最も一般的なのは CYP2C19*1 (野生型) で、通常は正常です。対照的に、CYP2C19*2 および CYP2C19*3 は機能的に欠陥のある対立遺伝子とみなされ、代謝能力の低下につながりますが、CYP2C19*17 は機能が強化された対立遺伝子であり、酵素活性が増加します。これは、遺伝子型が異なる患者は、同じ薬に対してまったく異なる反応を経験する可能性があることを意味します。
これらの発見は、医療提供者が患者の遺伝子型に基づいて投薬計画を調整して有効性を向上させ、副作用を軽減できるようにする薬理ゲノミクスの価値を浮き彫りにしています。たとえば、CYP2C19*2 または *3 変異を持つ患者の場合、医師はより良い治療効果を達成するために、チカグレロールなどの CYP2C19 代謝に依存しない他の抗血小板薬の使用を検討する場合があります。
報告によると、2021 年の研究では、クラガジンと比較して、チカグレロルは CYP2C19 機能不全の患者においてより優れた有効性を示すことが示されました。
ただし、CYP2C19*17 遺伝子変異を持つ患者の場合、この変異は代謝率を高め、特定の薬剤に対する反応を高めるのに役立ちますが、不必要な副作用を引き起こす可能性もあります。たとえば、これらの患者には高用量の抗うつ薬の効果が低い可能性があるため、より慎重なモニタリングと用量調整が必要です。
人によって、遺伝子型に応じて薬物に対する反応が大きく異なる場合があります。これは臨床試験で頻繁に起こりますが、薬の作用に対する変異の影響をよりよく理解するには、これらの変異の根底にあるメカニズムについてさらなる研究が必要です。遺伝子変異が、一部の患者が薬に効果的に反応しない理由である可能性がある場合、さまざまな患者に対応するために薬物戦略をどのように調整する必要がありますか?
