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マウスから人間へ：リーリンは脳の進化と構造にどのように影響するのか？
リーリンは、RELN 遺伝子によってコードされる巨大な分泌細胞外マトリックス糖タンパク質であり、主に細胞間相互作用を制御することで発達中の脳におけるニューロンの移動と配置を制御します。リーリンは、初期の発達における重要な役割に加えて、成人の脳でも役割を果たし続けます。長期増強の誘導と維持を強化することでシナプス可塑性を調節し、海馬の樹状突起と樹状突起棘の発達を刺激するとともに、成体神経新生部位で生成される神経芽細胞の継続的な移動も調節します。それだけでなく、リーリンは肝臓、甲状腺、副腎など体のさまざまな部分に存在し、いくつかの神経疾患の原因となる可能性があります。
リーリンの発現は統合失調症と双極性障害で著しく減少しますが、精神科の薬自体がリーリンの発現に影響を及ぼす可能性があることが研究で示されているため、この観察結果の理由は不明のままです。
マウスでは、リーリンが完全に欠如すると、ある種の脳回運動障害を引き起こすことがわかっており、リーリンはアルツハイマー病、側頭葉てんかん、自閉症など、さまざまな症状に関与している可能性がある。リーリンという名前は、この脳タンパク質が欠乏しており、RELN 遺伝子の変異がホモ接合であることが判明した「リーラー」マウスの異常な歩行に由来しています。
リーリンの発見
研究により、変異マウスが中枢神経系発達の分子メカニズムに関する知見をもたらすことが示されています。当初、科学者たちはマウスの運動行動を観察して運動障害のあるマウスをランダムに特定し、「リーラー」や「ウィーバー」などのわかりやすい名前を付けました。 「リーラー」マウスは、1948 年にマウスの系統に突然変異が生じたのち、1951 年にエディンバラ大学の D.S. ファルコナーによって初めて説明されました。その後の組織病理学的研究により、リーラーマウスの小脳は著しく圧縮されており、いくつかの脳領域の正常な階層構造が破壊されていることが明らかになりました。
1970 年代にマウスの大脳新皮質における細胞層の逆転が発見され、リーラー変異への注目がさらに高まりました。 1994 年に、挿入変異によって新しいリーラー対立遺伝子が得られました。これは、RELN 遺伝子を染色体 7q22 に位置付ける最初の分子マーカーであり、その後クローン化され、特定されました。高知医科大学の日本の科学者たちは、リーラーマウスの正常な脳抽出物に対する抗体を生成することに成功しました。これらの抗体は後に CR-50 と名付けられ、それまで機能的役割が不明であったカハール・レツィウス神経細胞と特異的に反応しました。
リーリンの組織分布と分泌
研究により、リーリンはシナプス小胞には存在せず、定常分泌経路を介して分泌され、ゴルジ体分泌小胞に貯蔵されることがわかっています。リーリンの放出速度は脱分極によって制御されるのではなく、その合成速度に厳密に依存します。脳の発達の過程で、リーリンは主に大脳皮質と海馬のカハール・レツィウス細胞やその他の類似の細胞から分泌されます。
リーリンの合成は出生後にピークに達し、その後赤ちゃんが成長するにつれて急速に減少し、発現はより拡散的になります。成人の脳では、リーリンは主に皮質の GABA 作動性介在ニューロンと小脳のグルタミン酸作動性ニューロンによって発現しており、その機能も加齢とともに変化します。
リーリンの構造と機能
リーリンの関連機能は脳の進化において重要な意味を持っています。その構造は 3461 個のアミノ酸から構成され、セリンプロテアーゼ活性を有します。そのうち、65 個のエクソンは約 450 kb に及び、遺伝子構造内に 2 つの転写開始部位と 2 つのポリアデニル化部位が特定されました。リーリンの主な機能には、皮質の発達とニューロンの配置の調節が含まれており、これは胚期と成人期の両方で非常に重要です。
進化上の意義
Reelin-DAB1 相互作用は、皮質の構造進化において重要な役割を果たす可能性があります。研究により、皮質がより複雑になるにつれて、リーリンの発現が増加することが示されています。リーリンは研究対象となったすべての脊椎動物の大脳に存在しますが、その発現パターンは大きく異なります。
さまざまな発見により、脳の構造におけるリーリンの重要性が示されており、特に人間の脳が進化するにつれて、リーリンの役割は発達期だけでなく、今日の人間の脳の正常な機能の基礎にもなっています。これらすべてが、脳構造の進化的意義と根底にあるメカニズムを探るために、認知機能と精神的健康におけるリーリンの役割をさらに研究するきっかけとなりました。
リーリンは脳の進化においてどの程度の役割を果たしているのでしょうか? 他にも未発見のメカニズムはあるのでしょうか?
