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細菌は宿主の体内でどうやって生き延びるのか？エンドサイトーシスと分泌経路の謎を解明！
顕微鏡の世界では、細菌とその宿主の間の相互作用は複雑さと課題に満ちています。病原性細菌は宿主内で生き残るために、主に 3 型分泌系 (T3SS)、4 型分泌系 (T4SS)、および 6 型分泌系 ( T6SS）。これらのエフェクタータンパク質は、細菌が宿主組織に侵入するのを助けるだけでなく、宿主の免疫応答を抑制し、細菌の生存に必要なサポートを提供します。
一部の細菌は少数のエフェクター タンパク質のみを注入しますが、他の細菌は数十、さらには数百ものエフェクター タンパク質を注入する場合があります。
たとえば、ペスト菌などのペストを引き起こす細菌が T3SS を失うと、たとえ直接血流に入ったとしても、その病原性は完全に失われます。このプロセスでは、グラム陰性微生物も細菌の外膜小胞を使用して、膜小胞輸送経路を通じてエフェクタータンパク質や病原性因子を輸送し、それによって環境を変化させたり、宿主と病原体の境界面などの標的細胞を攻撃したりする可能性があります。
エフェクタータンパク質の多様性
多くの病原性細菌がエフェクタータンパク質を分泌することが知られていますが、ほとんどの種については正確な数は不明のままです。病原体ゲノムの配列が決定されると、タンパク質配列の類似性に基づいてエフェクタータンパク質を予測できますが、そのような予測は常に正確であるとは限りません。さらに、各エフェクタータンパク質の量は通常非常に少量であるため、予測されたエフェクタータンパク質が実際に宿主細胞に分泌されるかどうかを実験的に予測することは困難です。
例えば、Tobe et al. (2006) は、病原性大腸菌の 60 を超えるエフェクタータンパク質を予測しましたが、そのうち 39 個がヒト Caco-2 細胞に分泌されることを実証できただけでした。
同じ細菌種であっても、菌株が異なればエフェクター タンパク質のレパートリーも異なることがよくあります。たとえば、植物病原性細菌シュードモナス シリンガエでは、1 つの株で 14 個のエフェクター タンパク質が見つかりましたが、複数の異なる株では 150 を超えるエフェクター タンパク質が見つかりました。
作用機序
エフェクタータンパク質の多様性を考えると、それらはさまざまな細胞内プロセスに対してさまざまな影響を及ぼします。病原性大腸菌、シゲラ、サルモネラ、エルシニアの一部の T3SS エフェクタータンパク質は、細胞骨格の動態を調節し、細菌自体の付着や侵入を助け、食作用を防ぎ、アポトーシス経路を調節し、宿主の免疫応答を操作します。
たとえば、食細胞は細菌を認識して「食べる」ことができますが、エルシニアは細胞骨格の配置を阻害するエフェクタータンパク質を輸送することで食作用を阻止します。
エンドサイトーシス中に、サルモネラ菌や赤癬菌などの特定の細菌が宿主細胞に侵入して生き残ります。サルモネラ菌はエンドリソソーム経路を操作して、内部での生存に重要なサルモネラ菌含有空胞 (SCV) を作成します。 SCV は成熟すると、微小管形成中心 (MTOC) に移動し、T3SS エフェクタータンパク質 SseF および SseG に依存してサルモネラ開始糸状構造 (Sif) を生成します。対照的に、シゲラは、T3SS エフェクタータンパク質 IpaB および C の作用により、その液胞を急速に溶解します。
免疫逃避
多くの病原性細菌も、宿主の免疫反応を回避するメカニズムを開発しています。 EPEC/EHEC を例に挙げると、そのエフェクタータンパク質 EspG はインターロイキン 8 (IL-8) の分泌を減少させ、それによって宿主の免疫系に影響を与える可能性があります。 EspG は Rab GTPase 活性化タンパク質 (Rab-GAP) として機能し、Rab-GTPase を不活性な GDP 結合状態に捕捉し、それによって小胞体高基底体の輸送プロセスを軽減します。
さらに、病原性細菌には宿主細胞のアポトーシスを防ぐ能力もあり、そのため生存環境を維持します。
たとえば、EPEC/EHEC エフェクター タンパク質 NleH および NleF はアポトーシスを防止し、Shigella エフェクター タンパク質 IpgD および OspG は、MDM2 タンパク質をリン酸化して安定化することによってアポトーシスを防止します。サルモネラ菌は、エフェクタータンパク質 AvrA および SopB に依存する方法で宿主細胞のアポトーシスを阻害し、生存シグナルを活性化します。
免疫反応の影響
ヒト細胞は病原体関連分子パターン (PAMP) を認識できます。細菌がこれらの受容体に結合すると、NF-κB や MAPK 経路などのシグナル伝達経路が開始され、細胞がサイトカインを放出して免疫応答因子を制御します。多くの細菌エフェクタータンパク質は、NF-κB シグナル伝達に影響を与えます。例えば、EPEC/EHEC エフェクタータンパク質である NleE、NleB、NleC、NleH、および Tir は、主に NF-κB シグナル伝達経路のタンパク質を標的とする免疫抑制エフェクタータンパク質です。
NleC は NF-κB p65 ペアを開裂し、それによって IL-8 産生を阻害することが示されています。
細菌エフェクター タンパク質の研究が深まるにつれて、科学者たちは細菌エフェクター タンパク質の予測と機能分析を支援する多くの関連データベースやオンライン リソースも提案しています。
これらの微細なプロセスが徐々に明らかになるにつれ、私たちはこう考えずにはいられません。宿主と病原体のこの長期にわたるゲームにおいて、将来起こり得る病原体の課題に対処するために、人類はどのようにして防御機構を改善し続けることができるのでしょうか?
