Language
Country/Area
No result found
細胞の増殖と死のバランス: Hippo シグナル伝達経路は生命の基本的なルールをどのように調節しているのでしょうか?
動物の成長と発達において、1 つのシグナル伝達経路が重要な役割を果たします。それが Hippo シグナル伝達経路です。このシグナル伝達経路は器官のサイズを制御するだけでなく、細胞の増殖とアポトーシスを制御することによって生命の基本的な規則を維持します。 Hippo シグナル伝達経路は、その主要なシグナル伝達構成要素の 1 つである Hippo プロテイン キナーゼ (Hpo) にちなんで名付けられました。Hpo の突然変異は過剰な組織増殖と「カバ」様の表現型を引き起こす可能性があります。
臓器が特定のサイズに達した後にどのように成長を止めるかは、発生生物学における基本的な問題です。
臓器の成長は、細胞分裂やプログラムされた死 (つまり、アポトーシス) など、細胞レベルでの複数のプロセスに依存します。 Hippo シグナル伝達経路は、細胞増殖の阻害とアポトーシスの促進において重要な役割を果たします。腫瘍は制御されていない細胞分裂を特徴とすることが多いため、ヒトのがんの研究において Hippo シグナル伝達経路の重要性がますます高まっています。さらに、Hippo シグナル伝達経路は、特定の組織の幹細胞と前駆細胞の自己再生と増殖にも重要な役割を果たします。
Hippo シグナル伝達経路の注目すべき特徴は、その保存です。その構成要素のほとんどは最初にショウジョウバエ (キイロショウジョウバエ) で発見されましたが、その後、その相同遺伝子 (種分化の過程を通じて異なる種でも同じ機能を保持する遺伝子) も発見され、哺乳類。これにより、ショウジョウバエにおけるこの経路を理解することができ、哺乳類において癌遺伝子または腫瘍抑制因子として機能する多くの遺伝子を同定するのに役立ちました。
Hippo シグナル伝達経路のメカニズム
Hippo シグナル伝達経路はコア キナーゼ カスケードで構成されており、Hpo は定常状態の標的タンパク質である Warts (Wts) のリン酸化において重要な役割を果たします。ショウジョウバエでは、Hpo キナーゼは Ste-20 プロテイン キナーゼ ファミリーに属し、細胞増殖、アポトーシス、さまざまなストレス応答などのさまざまな細胞プロセスを制御します。
活性化された Wts は、転写コアクチベーター ヨーキー (Yki) をリン酸化して不活性化し、それによって細胞増殖を阻害します。
リン酸化された Wts (哺乳類では LATS1/2) が活性化します。 Missshapen (Msn) および Happyhour (Hppy) は、Hpo に作用する別のタンパク質グループであり、Hpo と並行して作用して Wts を活性化します。重要なことに、これらのキナーゼは一般に細胞周期の進行、成長、発達の調節因子と考えられています。
Hippo シグナル伝達経路とがん
ショウジョウバエでは、Hippo シグナル伝達経路に関与するキナーゼ カスケードも腫瘍抑制因子であると考えられており、特に Yki/YAP/TAZ は癌遺伝子として同定されています。 YAP/TAZ は、がん細胞を再プログラムしてがん幹細胞に変換します。現在、YAPの発現は、乳がん、結腸直腸がん、肝臓がんなどの特定の種類のヒトがんで増加していることがわかっており、これは接触阻害の克服におけるYAPの役割に関連している可能性があります。
接触阻害は、培養または生体内で飽和状態に達した後に正常細胞の増殖を停止させる基本的な増殖制御特性です。
腫瘍細胞は接触阻害特性を失うことが多いため、正しい増殖制御を受けることができず、制御されない増殖特性を示します。がんにおける Hippo 経路の構成要素の役割が均一ではないことは注目に値します。たとえば、Hippo 経路の不活性化により、FDA が承認した一部の抗がん剤の効果が増強される可能性があります。さらに、いくつかの研究では、Hippo 経路がマウスのがん免疫の抑制に役割を果たしていることが指摘されています。
薬物標的としての Hippo シグナル伝達経路
Hippo シグナル伝達経路の理解が深まるにつれ、医薬品の潜在的な標的として Hippo シグナル伝達経路に注目するバイオテクノロジー企業が増えています。その中で、Vivace Therapeutics と Nivien Therapeutics は、新しい抗がん療法を開発するために、Hippo 経路を標的とするキナーゼ阻害剤の開発を積極的に行っています。
人間の臓器のサイズを調節する
心臓は、哺乳類の発生中に形成される最も初期の器官であり、正常なサイズと機能を持つ心臓は、人間のライフサイクル全体にとって非常に重要です。しかし、成人の心臓の再生能力には限界があり、Hippo 経路の研究により、心臓サイズの調節における重要な役割が示されています。 Yes 関連タンパク質の転写コアクチベーターを活性化すると心臓の再生が促進され、この発見は心臓病の治療に新しいアイデアを提供します。
Hippo 経路は、心臓生理学における機械的ストレスや酸化ストレスなどの上流シグナルによっても調節されます。
心臓への過度の損傷や病気は、心筋細胞の喪失を引き起こし、心不全を引き起こす可能性があります。これは、人間の罹患率と死亡率の重要な原因の 1 つです。
Hippo シグナル伝達経路では、Hippo TAZ タンパク質が無関係な TAZ 遺伝子と間違われることがよくあります。 Hippo TAZ タンパク質の正式名は WWTR1、MST1 と MST2 の正式名はそれぞれ STK4 と STK3 です。バイオインフォマティクス データベースでは公式の遺伝子シンボルが使用されており、市販の PCR プライマーや siRNA も正式な名前を使用しています。
Hippo シグナル伝達経路に関する研究は、増殖と死の間のバランスをとる技術を示しています。どのような状況でこのバランスが必要になるのでしょうか。また、このプロセスをどのように制御できるのでしょうか?
