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グランザイム B の二重の役割: 外部病原体の破壊から自分自身の保護への魅力的な転換!
グランザイム B (GrB) は、ナチュラルキラー細胞 (NK 細胞) と細胞傷害性 T 細胞の顆粒に存在する重要なセリンプロテアーゼであり、それらの機能に不可欠です。この酵素はパーフォリンとともに分泌され、標的細胞のアポトーシスを促進します。しかし、グランザイムBは単に病原体を排除するだけでなく、自己防衛に向けて奇跡的な変化を見せ始めます。この記事では、グランザイム B の構造、作用機序、さまざまな疾患におけるその役割について詳しく説明します。
構造と活動
ヒトでは、グランザイム B は 14 番染色体に位置する GZMB 遺伝子によってコード化されています。この遺伝子は約 3.2kb の長さで、5 つのエクソンで構成されています。グランザイム B は、ヒトの 5 つのグランザイムの中で最も豊富に存在し、特殊な構造をしており、マウスの 10 のグランザイムと比較して、低濃度でもより活性があります。
グランザイム B の活性化は通常、不活性なプロ酵素形態から始まり、プロテアーゼ C およびプロテアーゼ H による切断後に活性化します。
グランザイム B の構造は、2 つの 6 本鎖 β シートと 3 つの膜貫通セグメントで構成されています。この構造は、中性 pH で活性化されるように設計されていますが、酸性環境では不活性のままであり、細胞傷害性 T 細胞が自己アポトーシスを起こすのを防ぎます。
放出と媒介アポトーシス
グランザイム B はパーフォリンと同時に放出され、パーフォリンが標的細胞の膜に挿入されて小さな穴を形成し、グランザイム B が標的細胞に侵入できるようになります。グランザイム B は複数の経路を使用して細胞に入り、一連のアポトーシス経路、具体的にはイニシエーターカスパーゼとエクセキューサーカスパーゼを切断して活性化する経路を誘発します。
グランザイム B は、BID の切断によって促進される BAX/BAK 重合を含むアポトーシス経路を活性化し、ミトコンドリア内でシトクロム c の放出をもたらします。
グランザイム B の複数のターゲット
グランザイム B は多標的特性を示し、細胞の内外の何百もの基質に作用することができます。細胞核内で、DNA修復とウイルス複製に関与するいくつかの重要なタンパク質を切断します。細胞外マトリックスでは、グランザイム B がさまざまなタンパク質を分解し、炎症を誘発して細胞のアポトーシスを引き起こします。
グランザイム B の活性は、アポトーシス経路に影響を及ぼすだけでなく、局所的な炎症反応を引き起こし、免疫反応を促進する可能性があります。
調節と抑制
特に、グランザイム B の活性はいくつかの阻害剤によって制御されており、その中で最も一般的なものは SERPINB9 (PI-9 としても知られる) です。このタンパク質は、グランザイム B を介した細胞死から身を守るために、さまざまな種類の細胞で発現します。
グランザイムBの疾患における役割PI-9 はグランザイム B と安定したアロステリック形態を形成し、その機能を阻害して潜在的な自傷行為を防ぎます。
グランザイムBの発現レベルは通常20～40 pg/mlの範囲で維持されていますが、一般的にさまざまな疾患で増加しており、自己免疫疾患、皮膚疾患、その他の慢性病変と密接に関連しています。例えば、関節リウマチや慢性閉塞性肺疾患におけるその役割は、広範な研究の注目を集めています。
グランザイム B は、疾患関連の自己抗原産生に役割を果たし、細胞死においても重要な役割を果たしていることから、感染や組織損傷の免疫持続においても重要な役割を果たしていることが示唆されます。
科学者たちはグランザイム B の役割についての理解を深めるにつれ、健康と病気におけるその二重の役割を解明しようと取り組んでいます。このことから、グランザイム B が将来、病気の予防と治療の潜在的なターゲットになる可能性があるのではないかと思います。
