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成長因子の隠された力: RTK が細胞シグナル伝達の連鎖反応を引き起こすにはどうすればよいですか?
受容体チロシンキナーゼ (RTK) は細胞表面の高親和性受容体であり、さまざまなペプチド成長因子、サイトカイン、ホルモンを受け取る役割を果たします。ヒトゲノムの研究によると、90 個の固有のチロシンキナーゼ遺伝子が同定されており、そのうち 58 個は受容体チロシンキナーゼをコードしています。 RTK は、正常な細胞プロセスの重要な調節因子であるだけでなく、さまざまな癌の発生と進行にも重要な役割を果たします。
受容体チロシンキナーゼの変異はシグナル伝達連鎖反応の活性化を引き起こし、タンパク質発現に複数の影響を与える可能性があります。
RTK の構造と機能
ほとんどの RTK は単一サブユニット受容体ですが、一部の受容体は多量体複合体として存在します。たとえば、インスリン受容体は、インスリンの存在下でジスルフィド結合二量体を形成します。各モノマーは、25 ～ 38 個のアミノ酸からなる疎水性膜貫通領域と、細胞外 N 末端領域および細胞内 C 末端領域を持っています。細胞外 N 末端領域には、免疫グロブリン (Ig) 様領域や上皮成長因子 (EGF) 様領域などのさまざまな保存された要素が含まれており、これらの特徴は各 RTK サブファミリーに固有です。
細胞内の C 末端領域は最も高い保存性を示し、キナーゼ活性を担う触媒領域を含んでいます。これにより、受容体は自身の自己リン酸化と下流の RTK 基質のチロシンリン酸化を触媒することができます。
シグナル伝達機構
成長因子が RTK の細胞外ドメインに結合すると、隣接する RTK の二量体化が引き起こされ、タンパク質の細胞質キナーゼ ドメインが急速に活性化されます。この時点で、受容体自体がキナーゼネットワークの最初の基質となり、自己リン酸化を受けます。このリン酸化により受容体の構造が変化し、Src ホモロジー 2 (SH2) およびホスホチロシン結合 (PTB) ドメインを含む他のタンパク質に結合部位が提供され、それによってさまざまなシグナル伝達経路が開始されます。
RTK の活性化により、複数のシグナル伝達経路が同時に開始されるため、細胞の増殖、分化、その他のプロセスの制御において重要になります。
RTK ファミリの違い
RTK は、上皮増殖因子受容体 (EGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR)、血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) などの複数のファミリーに分類できます。例えば、EGFRファミリーのシグナル伝達が不十分だと神経変性疾患の発症につながりますが、EGFRシグナル伝達が過剰だとさまざまな固形腫瘍の形成につながります。
血管内皮増殖因子 (VEGF) は、内皮細胞の増殖と血管透過性を促進する主要な因子であり、その受容体 VEGFR は、VEGF と相互作用するほぼすべての既知の細胞応答を媒介します。
RTK の制御メカニズム
受容体チロシンキナーゼシグナル伝達経路は、複数の正のフィードバック機構によって厳密に制御されています。 RTK は多くの細胞機能を調整するため、過剰または不十分なシグナル伝達は癌や線維症などの深刻な細胞機能不全を引き起こす可能性があります。タンパク質チロシンホスファターゼ (PTP) は、活性化された RTK を脱リン酸化することでシグナル伝達を停止させることができ、一部の PTP はシグナル伝達を積極的に制御し、細胞増殖を促進することができます。
ハースタチンは、ErbB ファミリーの受容体機能に干渉し、それによって細胞増殖とシグナル伝達活性を低下させる可能性がある自己阻害剤です。
薬物療法における RTK
RTK は、がん、変性疾患、心血管疾患などのさまざまな細胞異常において重要な役割を果たしているため、薬物療法の理想的な標的となっています。米国食品医薬品局（FDA）は、RTKの細胞外領域に結合し、HER2過剰発現乳がんの治療に使用されるハーセプチンなど、RTKを標的とするいくつかの抗がん剤を承認した。
これらの受容体の特性を利用して、より標的を絞った効果的な治療オプションを開発し、既存のがん治療を改善するにはどうすればよいでしょうか?
