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奇跡の酵素の秘密: グルタミン酸デヒドロゲナーゼが健康にとってなぜそれほど重要なのか?
グルタミン酸脱水素酵素 (GLDH、GDH) は、原核生物と真核生物の両方のミトコンドリアに存在する酵素です。この酵素によって触媒される反応では、α-ケトグルタル酸の生成に加えて、アンモニアも生成されます。真核生物では、このアンモニアは一般に尿素回路の基質として処理されます。哺乳類では、グルタミン酸脱水素酵素のバランスがアンモニアと α-ケトグルタル酸の生成に有利であるため、α-ケトグルタル酸からグルタミン酸への変換は通常起こりません。
脳内では、NAD+/NADH 比が酸化的脱アミノ化（グルタミン酸から α-ケトグルタル酸とアンモニアへの変換）を促進します。
この酵素は微生物内では異なる働きをします。アンモニアをアミノ酸に同化し、グルタミン酸とアミノトランスフェラーゼによって代謝されます。植物では、グルタミン酸脱水素酵素の作用は、環境や圧力に応じて異なる方向性の反応を示します。遺伝子組み換え植物が微生物のGLDHを発現すると、除草剤、水不足、病原菌による感染に対する耐性が高まり、栄養価も高まります。このため、グルタミン酸脱水素酵素は細胞の異化および同化経路における重要なリンクとなり、真核生物に遍在します。
ヒトでは、関連遺伝子は GLUD1 (グルタミン酸脱水素酵素 1) と GLUD2 (グルタミン酸脱水素酵素 2) と呼ばれ、ヒトゲノムには少なくとも 5 つの GLDH 疑似遺伝子が存在します。
臨床応用
GLDH は、肝機能を評価するため医療検査室で測定できます。血清中の GLDH 値の上昇は肝臓の損傷を示し、GLDH は特にアミノトランスフェラーゼとの組み合わせで肝疾患の鑑別診断において重要な役割を果たします。 GLDH は主にミトコンドリアに存在するため、ウイルス性肝炎などの全身性炎症性肝疾患ではほとんど検出されません。
毒性肝障害や低酸素性肝疾患など、肝細胞壊死を特徴とする一部の肝疾患では、血清中の GLDH 値が高値となることがよくあります。同時に極めて高いアミノトランスフェラーゼ値が存在する場合、GLDH は急性ウイルス性肝炎と急性中毒性肝壊死または急性無酸素性肝疾患を区別する上で重要な役割を果たします。 GLDH は臨床試験で薬剤の安全性を測定するためにも使用できます。
GLDH の酵素免疫測定 (EIA) は、クレブシエラ感染症患者のスクリーニング ツールとして使用できます。
補因子
NAD+（またはNADP+）はグルタミン酸脱水素酵素反応の補因子であり、副産物としてα-ケトグルタル酸とアンモニアを生成します。使用される補因子に応じて、グルタミン酸脱水素酵素は次の 3 つのカテゴリに分類されます。
EC 1.4.1.2: L-グルタミン酸 + H2O + NAD+ ⇌ 2-ケトグルタル酸 + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-グルタミン酸 + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-ケトグルタル酸 + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-グルタミン酸 + H2O + NADP+ ⇌ 2-ケトグルタル酸 + NH3 + NADPH + H+
窒素フローの役割
動物や微生物では、アンモニアの取り込みはグルタミン酸脱水素酵素とグルタミン合成酵素の作用によって行われます。グルタミン酸は、哺乳類や微生物における窒素フラックスにおいて中心的な役割を果たし、窒素供与体と窒素受容体の両方として機能します。
グルタミン酸脱水素酵素の調節
ヒトでは、グルタミン酸脱水素酵素の活性は、SIRT4 遺伝子によって行われる共有結合修飾である ADP リボシル化によって制御されます。カロリー制限と血糖値が低い場合、この調節は緩和され、α-ケトグルタル酸の生成が増加し、クレブス回路で利用でき、最終的には ATP が生成されます。
微生物では、アンモニア濃度と同族のルビジウムイオンによって活性が制御され、GLDH のアロステリック部位に結合して酵素の Km (ミカエリス定数) が変化します。
インスリン分泌β細胞では、ADPリボシル化はグルタミン酸脱水素酵素の調節に特に重要です。 ATP:ADP 比率が増加すると、ベータ細胞はより多くのインスリンを分泌しますが、この比率の増加は GLDH によるアミノ酸の分解による α-ケトグルタル酸の生成に関連しています。 SIRT4 はインスリン分泌の調節と血糖値の管理に不可欠です。
牛の肝臓由来のグルタミン酸脱水素酵素は、1950 年代後半から 1960 年代前半にかけてヌクレオチドによって制御されるようになり、この現象はカール・フリーデンによって詳細に説明されました。彼は、ADP、ATP、GTP などのヌクレオチドの効果を説明するだけでなく、NADH と NADPH の間の異なる運動挙動についても詳しく説明しました。これにより、この酵素は後にアロステリック挙動として説明される現象を示す最初の酵素の 1 つとなりました。研究者たちは長年にわたり、さまざまな検査方法を用いて、L-ロイシンなど、トランスアミナーゼを活性化することが古くから知られているいくつかのアミノ酸を特定してきました。
これらの発見は、グルタミン酸脱水素酵素が私たちの健康に与える影響について、またこの驚くべき酵素が生物学的代謝鎖の重要な役割についての私たちの理解を再びどのように変えるかについて考えさせてくれます。これらの焦点は将来、人間の健康にさらに大きな影響を与えるでしょうか。 ? より大きな貢献をしますか?
