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S 期の秘密: 細胞は DNA 複製に入るタイミングをどのように決定するのか?
細胞周期において、S 期は DNA 複製にとって重要な段階であると考えられており、G1 期と G2 期の間に起こるプロセスです。ゲノムをいかに正確に複製するかが細胞分裂を成功させる重要な要素であるため、S期の進行は厳密に制御され、維持されます。
細胞の S 期への移行は G1 制限点 (R) によって制御され、栄養素と成長シグナルが十分である場合にのみ、細胞は残りの細胞周期を進行させます。
細胞がこの点を通過すると、環境条件がいかに不利であっても、S 期に移行し続けます。この遷移プロセスは不可逆的であり、細胞状態の急速かつ一方向の変化を促進する一連の分子経路によって制御されます。
例えば、酵母細胞の増殖は Cln3 サイクリンの蓄積を引き起こし、これがサイクリン依存性キナーゼ CDK2 と複合体を形成して S 期遺伝子の発現を促進します。
同様の制御メカニズムは哺乳類細胞にも存在します。 G1期に外部からの成長シグナルを受けると、サイクリンDは徐々に蓄積し、CDK4/6と複合体を形成します。活性化されたサイクリン D-CDK4/6 複合体は E2F 転写因子を放出し、S 期遺伝子の発現を開始し、さらに E2F の放出を促進して、正のフィードバック ループを形成します。
DNA複製の開始M 期と G1 期の間に、細胞はゲノムの複製起点に不活性な複製前複合体 (pre-RC) を組み立てます。 S 期に、細胞はこれらの複製前複合体を活性複製フォークに変換し、DNA 複製を開始します。このプロセスは、S 期に入ると増加する Cdc7 およびさまざまな S 期 CDK のキナーゼ活性に依存します。
Cdc7 と S 期 CDK がそれぞれの基質をリン酸化するため、2 番目の複製因子セットが複製前複合体に結合します。安定した結合により、MCM ヘリカーゼが父方 DNA の小さな部分を開き、一本鎖 DNA 結合タンパク質をリクルートします。 (RPA など) を作成し、複製 DNA ポリメラーゼと PCNA スライディング クランプのロードを準備します。複製前複合体の活性化は、厳密に制御され、高度に順序付けられたプロセスです。
組織構造の再構築
S 期には、細胞によって合成された遊離ヒストンが新しいヌクレオソームに急速に組み込まれます。このプロセスは複製フォークと密接に関連しており、複製複合体の直前と直後に発生します。複製フォークの背後では、複製タンパク質と緩く関連しているクロマチンアセンブリ因子 (CAF) によって古いヌクレオソームの再編成が媒介されます。
DNA損傷チェックポイントこのプロセスは、DNA 複製で見られる半保存的メカニズムを完全には利用しておらず、標識実験では、ヌクレオソーム複製は主に保存的であることが示されています。
S 期の間、細胞はゲノムに異常がないか継続的にチェックします。 DNA 損傷が検出されると、3 つの典型的な S 期「チェックポイント経路」が開始され、細胞周期の進行が遅延または防止されます。これらの経路は DNA 修復を促進するだけでなく、必要に応じて細胞が有糸分裂に入るのを防ぎます。
例えば、活性ATRおよびATMキナーゼは、CDC25Aの分解を促進することで細胞周期の進行を停止させることができます。
最近の研究では、ヒストンの供給異常やヌクレオソームの組み立ての問題も S 期の進行に影響を及ぼす可能性があることが示されています。ショウジョウバエ細胞で遊離ヒストンが不足すると、S 期が延長され、細胞は G2 期で永久に停止します。
これらの驚くべき発見は、S 期の内部の仕組みと細胞環境との相互作用の複雑さを明らかにし、急速に変化する環境において細胞がいかにして迅速な意思決定を行うのかという疑問を提起しています。
今後、細胞生物学の研究を進めることで、細胞がどのようにそのライフサイクルを正確に制御しているかをより深く理解し、その知識を医療分野に応用できるでしょうか。
