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CCL18 の驚くべき影響: このサイトカインは免疫寛容をどのように制御するのか?
CCL18 は小さなサイトカインとして、CC 走化性因子ファミリーに属します。その機能は実験室環境で集中的に研究されていますが、生体における生理学的効果を詳細に説明することは困難です。これは、げっ歯類には研究対象となる類似のタンパク質が存在しないためです。最近、ヒトの CCL18 受容体が発見されたことにより、科学者は体内でのこの分子の役割をより深く理解できるようになります。
CCL18 の産生は主に、樹状細胞、単球、マクロファージなどの自然免疫系の抗原提示細胞によって促進されます。
遺伝子とタンパク質の構造
CCL18 遺伝子の構造は、17 番染色体に位置する CCL3 遺伝子の構造に類似しており、他のマクロファージ炎症性タンパク質と密接に関連しています。この遺伝子は 3 つのエクソンと 2 つのイントロンで構成されていますが、他の化学誘引物質とは異なり、CCL18 は最初のイントロンに 2 つの疑似エクソンを含んでいます。これらの疑似エクソンの存在は、CCL18 が CCL3 のようなタンパク質コード遺伝子との遺伝子融合イベントから進化し、蓄積された変異により異なる機能を獲得したことを示唆しています。
CCL18 は、20 アミノ酸のペプチドシグナル配列を持つ 89 アミノ酸のタンパク質であり、小胞体で 69 アミノ酸の成熟タンパク質に切断されます。
出典
CCL18 は主に自然免疫系の抗原提示細胞によって生成されます。これらの細胞には樹状細胞、単球、マクロファージが含まれますが、CCL18 を産生する T 細胞や B 細胞は発見されていません。その産生は、T ヘルパー 2 応答を促進するサイトカインである IL-10、IL-4、IL-13 によってアップレギュレーションされ、IFN-γ は CCL18 の産生を阻害します。注目すべきことに、通常発現する CCL18 は肺に高濃度で存在し、恒常性の維持に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
化学誘引機能
CCL18 は特殊なサイトカインとして、ナイーブ T 細胞、制御性 T 細胞、T ヘルパー 2 細胞、その他の免疫関連細胞を引き寄せることで、免疫細胞の動員に関与します。驚くべきことに、CCL18 によって引き寄せられる制御性 T 細胞は、従来の制御性 T 細胞ほど FoxP3 を発現せず、代わりにエフェクター T 細胞の機能を阻害し、抗原非特異的な方法で IL-10 を分泌します。
受容体
CCL18 の受容体は、従来、G タンパク質共役受容体 (GPCR) であると考えられてきました。しかし、科学界では長い間、その生理学的受容体を特定していませんでした。最近になって、PITPNM3、GPR30、CCR8 という 3 つの受容体が提案されました。 PITPNM3 は乳がん細胞でのみ発現し、T 細胞や B 細胞とは関連がないため、がんシグナル伝達において重要な役割を果たしていることは注目に値します。
エフェクト機能
CCL18 には、免疫活性化と寛容の促進、恒常性の維持など、多様な機能があります。特にアレルギー性喘息やその他の過敏症疾患では、CCL18 の発現が著しく増加し、T ヘルパー 2 型応答に不可欠な役割を果たします。
免疫活性化
CCL18 は喘息やアレルギー反応における免疫システムの活動を高める可能性があることが示されており、マラリアワクチンのアジュバントとして、CCL18 は免疫細胞を引き寄せる上で重要なことも実証されています。
免疫抑制
CCL18 は免疫刺激効果に加えて、強力な免疫抑制機能も示します。未熟樹状細胞をCCL18を産生できる阻害性樹状細胞に分化させ、マクロファージをM2型に変換し、免疫抑制と修復をさらに促進します。
疾患の関与
CCL18 は多くの疾患の異常発現において重要な役割を果たします。例えば、乳がんでは、CCL18 は PITPNM3 に結合してがん細胞の転移を促進します。喘息や関節炎などの自己免疫疾患やアレルギー疾患では、CCL18 の発現が著しく増加し、患者の症状と密接に関連しています。
体内調節の複雑さに直面したとき、CCL18 は将来の免疫療法の新たなターゲットとなるでしょうか?
