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ヘッジホッグ遺伝子の不思議：それはどのようにしてショウジョウバエの体型を決定するのか？
発生生物学の分野では、比較的単純な卵がどのようにして複雑で秩序だった体の構造になるのか、という根本的な疑問にしばしば直面します。この疑問から、胚細胞の分化に影響を及ぼし、生物の正常な発達に不可欠なシグナル伝達経路であるヘッジホッグ (Hh) 遺伝子に関する徹底的な研究が始まりました。
ヘッジホッグシグナル伝達経路は動物の発達に重要な役割を果たしており、すべての両側性動物に存在します。
ヘッジホッグ遺伝子はショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の発育に不可欠です。研究により、Hh遺伝子を欠くショウジョウバエの幼虫はハリネズミのような形になることがわかっており、これがこの遺伝子の名前の由来となっている。 Hh 遺伝子は、ショウジョウバエの体構造の基礎を確立する上で重要な役割を果たす「体節極性遺伝子」のグループの一部として分類されます。このプロセスは、胚の発達とその後の形態形成において重要な役割を果たし続けます。
ショウジョウバエと比較すると、哺乳類にはデザート (DHH)、インディアン (IHH)、ソニック (SHH) という 3 つのヘッジホッグ相同遺伝子があります。これらのうち、ソニック・ヘッジホッグは最も研究されており、脊椎動物の胚の発達にも重要です。ヘッジホッグ経路の機能に異常があるマウスは、脳、骨、筋肉、消化管、肺などの臓器が正常に発達できず、科学者から広く注目を集めている。
研究により、ヘッジホッグシグナル伝達経路は成体幹細胞の維持と再生の調節にも重要な役割を果たしていることがわかっています。
1970 年代に、クリスティアーネ・ニュスライン・フォルハルトとエリック・ヴィーシャウスは、飽和突然変異誘発法を用いて、ショウジョウバエの体の前後軸の発達に影響を与える遺伝子を分離することに成功しました。彼らの研究は進化発生生物学の基礎を築き、1995年にノーベル賞を受賞しました。その後、ヘッジホッグ遺伝子はショウジョウバエの体の構造と形状に影響を与える重要な遺伝子の 1 つとして確立されました。
ヘッジホッグシグナル伝達経路の動作メカニズムは非常に複雑で、多数の細胞内タンパク質が関与しています。ショウジョウバエにおける典型的な例としては、Hh タンパク質が細胞表面の Patched (PTCH) タンパク質に結合し、Hh タンパク質が存在しない場合には PTCH が Smoothened (SMO) の活性を阻害することが挙げられます。 Hh が PTCH に結合すると、SMO が放出され、下流のシグナルの伝達が開始され、最終的に下流遺伝子の転写が制御されます。
発達の過程で、ヘッジホッグシグナルとウィングレスシグナルの相互作用により、胚に明確な境界が形成され、ショウジョウバエの体の分節化だけでなく、手足、目、脳、生殖腺の形成、腸管や呼吸器の発達にも影響を及ぼします。 。ハリネズミは成体の生物においても、主要細胞の増殖を促進するなど重要な役割を果たします。Hh が細胞の外にある場合、その存在は隣接する細胞に効果的に影響を及ぼします。この局所的な影響は、Hedgehog の主な機能の 1 つです。
ヘッジホッグ経路の異常な活性化は、多くの癌の発生と関連しています。多くの研究で、ヘッジホッグ経路が脳、肺、乳房、前立腺、皮膚などの複数の臓器における腫瘍形成を促進する役割を果たしていることが指摘されています。特に、基底細胞がんはヘッジホッグシグナル伝達と最も高い相関関係にあり、患者においてHh経路阻害剤PTCHの不活性化とアゴニストSMOの活性化変異が発見されています。
そのため、がんに対する効果的な治療法として、ヘッジホッグ経路を特異的に阻害する多くの薬剤が開発されています。
ヘッジホッグ経路と癌の関係は依然として複雑ですが、この経路の異常な活性化が腫瘍細胞の増殖と浸潤につながる可能性があることは明らかです。関連する臨床試験では、ビスモデギブやソニデギブなどのヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤が基底細胞癌の治療薬として承認されているが、これらの薬剤の使用により副作用や薬剤耐性が出現しており、新たな薬剤の開発が急務となっている。薬物。
ヘッジホッグシグナル伝達経路の研究全体を振り返ると、次のような疑問が湧きます。このシグナル伝達経路の進化は、生物学的発達の基本原理を理解する上で、どのようなインスピレーションや教訓を与えてくれるのでしょうか。
