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NEDDylation とは何ですか? このプロセスはタンパク質の運命をどのように変えるのですか?
細胞内ではタンパク質が複数の役割を果たしており、これらの役割の実現はさまざまな修飾によって制御されることがよくあります。 NEDD化は、細胞のライフサイクルと機能的動作に影響を与える別のよく知られた修飾プロセスであるユビキチン化と同様、重要なタンパク質修飾プロセスです。 NEDD8 は、ヒトの NEDD8 遺伝子によってコードされるユビキチン様タンパク質です。マウス酵母におけるこのタンパク質の対応する名前は Rub1 です。 NEDD8 の機能はその修飾プロセスと密接に関連しており、タンパク質の運命に影響を与えるだけでなく、細胞周期、DNA 修復、がんなどの生物学的現象とも密接に関連しています。
NEDD8 が共有結合型になると、特定のタンパク質の活性に影響を与えることができ、その調節能力によりこれらのタンパク質の運命がある程度変わります。
NEDDylation プロセスの開始と配信
NEDD化のプロセスはユビキチン化に似ており、NEDD8の活性化から始まります。 NEDD8 は、特定の酵素の活性化を必要とします。このプロセスは、APPBP1 と UBA3 で構成される NEDD8 活性化 E1 酵素によって実現されます。このプロセス中に、UBA3 は ATP 依存性の反応を通じて NEDD8 を活性化し、高エネルギーのチオエステル中間体を形成します。 NEDD8 は活性化された後、UbcH12 E2 酵素に転送され、最終的には適切な E3 酵素の存在下で特定の基質に結合します。
NEDD8 の基質と機能
Brown らの評価によると、NEDD8 の最もよく知られた基質はカリンタンパク質 (CUL1 や CUL2 など) であり、カリン-RING ユビキチンリガーゼの分子足場として機能します ( CRL)。 NEDD化は、NEDD8の構造をクリンの保存されたリジン残基に共有結合させ、このプロセスによりCRLのユビキチン化活性が促進され、その後、意味論的な構造変化が引き起こされ、標的へのユビキチンの送達が最適化されます。
NEDD8 削除メカニズム
NEDD8 の除去は主に、NEDD8 とユビキチンに対して二重特異性を持つ UCHL1、UCHL3、USP21 などのいくつかの異なるプロテアーゼで構成されます。さらに、特定の NEDD8 除去酵素には、カリンから NEDD8 を除去できる COP9 シグナル伝達複合体、NEDP1 (DEN1、SENP8 としても知られる) およびその他の酵素が含まれます。
DNA 修復における NEDD8 の役割
DNA が損傷すると、損傷部位で NEDD8 の蓄積が動的に変化します。 DNA 蓄積修復における NEDDylation プロセスは、グローバル ゲノム修復 (GGR) のサブ経路です。このプロセスでは、Cul4A の活性化が、紫外線による DNA 損傷後の GGR-NER の進行にとって重要です。さらに、NEDD8 は二本鎖切断の修復、特に二本鎖切断の修復に使用される非相同末端結合 (NHEJ) 経路でも重要な役割を果たします。
NHEJ のプロセスでは、Ku70/Ku80 ヘテロマーの形成が最初のステップの重要なステップですが、これらのヘテロマーは修復後に除去する必要があります。そうしないと、転写と複製の進行が妨げられます。
がん化学療法への応用の可能性
研究により、DNA 損傷修復遺伝子の過剰なメチル化ががん進行の初期段階である可能性があることが示されています。 NEDD8 の活性化は、NER や NHEJ などの DNA 修復経路において重要な役割を果たします。 NEDD8 の活性化が阻害されると、DNA 修復能力が不十分になり細胞死につながり、正常細胞よりもがん細胞に大きな影響を与える可能性があります。関連研究では、抗腫瘍薬ペボネジスタット (MLN4924) ががん治療の有効性を大幅に改善できることが示されており、複数の臨床試験で有望な結果が示されています。
前臨床研究の進歩
NEDD8 活性化と PPARγ の相互作用は、脂肪生成と脂質蓄積において重要な役割を果たします。ペボネジスタットを投与することにより、マウスの高脂肪食誘発肥満と耐糖能不耐症を予防することが示されています。さらに、NEDD8 は NF-κB 輸送を阻害することがわかっており、異なる種類のがんを標的とする同じ薬剤を使用した臨床研究も活発に進行しています。
細胞機能の調節やがん治療の可能性を問わず、NEDD8 とその修飾経路はさまざまな応用の可能性を示しています。今後の研究でこのプロセスについてさらに明らかになり、新たな治療法につながるでしょうか?
