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TMB 値が高い患者の生存率がなぜこれほど驚異的なのか？その科学的根拠は何なのか？
がんの研究と治療において、「腫瘍変異負荷」（TMB）は重要な遺伝的特徴であると考えられています。 TMB の測定は次世代シーケンシング技術によって実現され、さまざまな癌における免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 療法の予測能力があることが示されています。最近の研究では、TMB 値が高いと臨床効果が向上する可能性があることが示されており、多くの癌患者に希望を与えています。
TMB 値が高いと、免疫療法に対する反応が予測されるだけでなく、全生存率および疾患特異的生存率とも密接に相関します。
研究によると、TMB 値が高い患者の生存率は、TMB 値が低い患者よりも大幅に高いことが示唆されています。この現象の背後にはどのような科学的原理があるのでしょうか?まず、TMB は 100 万塩基対あたりに存在する非遺伝性変異の数を表します。最新の研究では、腫瘍細胞の変異の数が増えると、腫瘍特異抗原（新抗原）の数も増え、免疫系が腫瘍細胞をより効果的に認識するよう促す可能性があることがわかりました。
免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、腫瘍細胞に対する免疫システムの攻撃を強化することで、患者の生存率を向上させます。
TMB の増加は、免疫系を活性化するだけでなく、ICI に対する腫瘍の反応とも密接に相関しています。 ICI 療法を受けた患者のうち、TMB レベルが 20 変異/Mb 以上の患者に対する奏効率は 58% であったのに対し、この値を下回る患者に対する奏効率はわずか 20% でした。これらのデータは、特にどの患者が ICI 療法から利益を得られるかを判断する際に、潜在的な予測バイオマーカーとしての TMB の重要性を強調しています。
それだけでなく、研究によると、中程度のTMB（5〜20変異/Mb）の患者の生存率は、高TMBの患者よりも大幅に低く、無増悪生存率と全生存率も、一部の症例で低下していることが明らかになっています。 TMB はまだ高くなく、研究の終わりに達した時点です。
TMB 値が高い患者の場合、無増悪生存期間は 12.8 か月に達する可能性があり、この数字は治療の優位性を示しています。
もちろん、がんの種類によってTMB値には大きな違いがあります。たとえば、TMB 値は、通常、黒色腫や非小細胞肺がんでは高くなりますが、白血病や一部の小児腫瘍では TMB 値は比較的低くなります。つまり、異なるがんの種類ごとに、生存率をより正確に予測し、治療計画を立てるために、それぞれの TMB カテゴリを開発する必要がある可能性があるということです。
TMB の計算方法も信頼性に影響します。現在、全ゲノム、全エクソーム、パネルシーケンスに基づく戦略を使用して TMB を計算できますが、これらの戦略の長所と短所は TMB データの品質と精度に影響します。
たとえば、検出感度を高めるために、特定のパネル シーケンス戦略は、腫瘍細胞の含有量が少ないサンプルでも優れたパフォーマンスを発揮します。
さらに、腫瘍の不均一性とサンプルのソース（原位置腫瘍または転移性腫瘍）も TMB の計算に影響します。一般的に、転移性腫瘍は通常モノクローナルであり、全体的な遺伝子多様性が低いため、TMB 値が上昇する可能性があります。
TMB に関する研究が深まるにつれ、科学者たちは、信頼できるバイオマーカーとしての可能性を高めるために、TMB 評価基準の統一と規制を求め始めています。さまざまな研究により、TMB を他のバイオマーカー (PD-L1 発現など) と組み合わせると、患者の予後の予測能力が向上する可能性があることも示唆されています。
これはすべて、TMB の導入によってがん研究の将来がより明るくなる可能性があることを意味しますが、それに伴う課題を過小評価することはできません。 TMB とがんの関係についての理解が深まるにつれ、将来のがん治療に関する考え方にどのような新たな進歩がもたらされるのでしょうか。
