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세포 증식과 죽음의 균형: Hippo 신호 전달 경로는 어떻게 생명의 기본 규칙을 조절합니까?
동물의 성장과 발달에는 하나의 신호 전달 경로가 중요한 역할을 하는데, 그것이 바로 Hippo 신호 전달 경로입니다. 이 신호 전달 경로는 기관 크기를 조절할 뿐만 아니라 세포 증식과 세포사멸을 조절하여 생명의 기본 규칙을 유지합니다. Hippo 신호 전달 경로는 주요 신호 구성 요소 중 하나인 Hippo 단백질 키나제(Hpo)의 이름을 따서 명명되었으며, 이 돌연변이는 과도한 조직 성장과 "하마"와 유사한 표현형을 초래할 수 있습니다.
장기가 특정 크기에 도달한 후 어떻게 성장을 멈추는지는 발달 생물학의 근본적인 질문입니다.
장기 성장은 세포 분열 및 예정된 사망(예: 세포사멸)을 비롯한 세포 수준의 여러 과정에 따라 달라집니다. Hippo 신호전달 경로는 세포 증식을 억제하고 세포사멸을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 종양은 종종 통제되지 않는 세포 분열을 특징으로 하기 때문에 Hippo 신호 전달 경로는 인간 암 연구에서 점점 더 중요해지고 있습니다. 또한, Hippo 신호전달 경로는 특정 조직의 줄기세포와 전구세포의 자가 재생과 확장에도 중요한 역할을 합니다.
Hippo 신호 전달 경로의 주목할만한 특징은 보존입니다. 그 성분의 대부분은 초파리(Drosophila melanogaster)에서 처음 발견되었지만, 그 상동 유전자(종분화 과정을 통해 다른 종에서 동일한 기능을 유지하는 유전자)도 이후에 발견되었습니다. 포유류. 이를 통해 초파리의 이 경로를 이해함으로써 포유동물에서 종양 유전자 또는 종양 억제 인자로 기능하는 많은 유전자를 식별하는 데 도움이 되었습니다.
Hippo 신호전달 경로의 메커니즘
Hippo 신호 전달 경로는 핵심 키나제 캐스케이드로 구성되며, 여기서 Hpo는 정상 상태 표적 단백질인 Warts(Wts)의 인산화에 중요한 역할을 합니다. Drosophila에서 Hpo 키나아제는 Ste-20 단백질 키나아제 계열에 속하며 세포 증식, 세포 사멸 및 다양한 스트레스 반응을 비롯한 다양한 세포 과정을 조절합니다.
활성화된 Wts는 전사 보조활성제인 Yorkie(Yki)를 인산화 및 비활성화하여 세포 증식을 억제합니다.
인산화된 Wt(포유류의 경우 LATS1/2)가 활성화됩니다. Misshapen(Msn)과 Happyhour(Hppy)는 Hpo에 작용하는 또 다른 단백질 그룹이며, Hpo와 동시에 작용하여 Wts를 활성화합니다. 중요한 것은 이러한 키나아제가 일반적으로 세포 주기 진행, 성장 및 발달의 조절 인자로 간주된다는 것입니다.
하마 신호전달 경로와 암
초파리에서 Hippo 신호 전달 경로에 관여하는 키나제 캐스케이드는 종양 억제 인자로 간주되며, 특히 Yki/YAP/TAZ는 종양 유전자로 확인되었습니다. YAP/TAZ는 암세포를 재프로그램하여 암 줄기세포로 전환시킬 수 있습니다. 현재 YAP 발현은 유방암, 대장암, 간암 등 특정 유형의 인간 암에서 증가하는 것으로 밝혀졌으며 이는 접촉 억제를 극복하는 YAP의 역할과 관련이 있을 수 있습니다.
접촉 억제는 배양 또는 생체 내에서 포화 상태에 도달한 후 정상 세포의 증식을 멈추게 하는 기본적인 성장 제어 특성입니다.
종양 세포는 종종 접촉 억제 특성을 잃기 때문에 올바른 성장 제어를 받을 수 없으며 제어되지 않는 증식 특성을 나타냅니다. 암에서 Hippo 경로 구성 요소의 역할이 균일하지 않다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 예를 들어, Hippo 경로의 비활성화는 FDA가 승인한 일부 항암제의 효과를 향상시킬 수 있습니다. 또한, 연구에서는 Hippo 경로가 생쥐의 암 면역을 억제하는 역할을 한다고 지적했습니다.
약물 표적으로서의 Hippo 신호 전달 경로
Hippo 신호 전달 경로에 대한 더 깊은 이해로 인해 점점 더 많은 생명공학 회사들이 이를 약물의 잠재적 표적으로 삼고 있습니다. 이 중 비바체 테라퓨틱스(Vivace Therapeutics)와 니비엔 테라퓨틱스(Nivien Therapeutics)는 새로운 항암치료제 개발을 위해 Hippo 경로를 표적으로 하는 키나제 억제제 개발에 활발히 참여하고 있다.
인체 장기 크기 조절
심장은 포유류 발달 과정에서 가장 먼저 형성된 기관입니다. 정상적인 크기와 기능을 갖춘 심장은 인간의 전체 생활 주기에 매우 중요합니다. 그러나 성인 심장의 재생 가능성은 제한되어 있으며, Hippo 경로에 대한 연구에서는 심장 크기 조절에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다. Yes 관련 단백질 전사 보조 활성화제를 활성화하면 심장 재생을 개선하는 데 도움이 되며, 이는 심장 질환 치료에 대한 새로운 아이디어를 제공하는 발견입니다.
Hippo 경로는 심장 생리학의 기계적 스트레스 및 산화 스트레스와 같은 업스트림 신호에 의해서도 조절됩니다.
심장에 과도한 손상이나 질병이 생기면 심근세포가 손실되어 심부전으로 이어질 수 있으며, 이는 인간 질병률과 사망률의 중요한 원인 중 하나입니다.
Hippo 신호 전달 경로에서 Hippo TAZ 단백질은 종종 관련 없는 TAZ 유전자로 오인됩니다. Hippo TAZ 단백질의 공식 명칭은 WWTR1이고, MST1 및 MST2의 공식 명칭은 각각 STK4 및 STK3입니다. 생물정보학 데이터베이스에서는 공식 유전자 기호가 사용되며, 상업용 PCR 프라이머나 siRNA도 공식 명칭을 사용합니다.
Hippo 신호 전달 경로에 대한 연구는 어떤 상황에서 이러한 균형이 필요하며 이 과정을 어떻게 조절할 수 있는지 보여줍니다.
