Le système de signalisation endocannabinoïde: structure, fonction, pharmacologie

Abstract

Resume Le systeme endocannabinoide participe a la regulation de l’homeostasie generale de l’organisme et plus particulierement du systeme nerveux. Les endocannabinoides sont des neurotransmetteurs synthetises principalement par les neurones du systeme nerveux central. Il y a deux recepteurs, CB1, principalement exprime dans le systeme nerveux central et CB2\xa0principalement exprime a la peripherie dans le systeme nerveux immunitaire, mais aussi plus faiblement dans les neurones et les cellules gliales du systeme nerveux. CB1\xa0et CB2\xa0sont des recepteurs de la grande famille des recepteurs couples a une proteine G (RCPG) dont l’activite est modulee par la proteine inhibitrice Gi/o, mais aussi par la β-arrestine, et ils presentent une regulation adaptable des cascades de signalisation intracellulaires. De ce fait, CB1\xa0et CB2\xa0presentent une «\xa0signalisation biaisee\xa0». Du fait que CB1\xa0presente deux cascades de signalisation intracellulaires (Gi/o et la β-arrestine), il a ete possible de definir un nouveau concept de pharmacologie moleculaire, la «\xa0selectivite fonctionnelle\xa0», permettant la synthese de ligands specifiques activant un recepteur cannabinoide, mais par l’intermediaire d’une seule voie de signalisation (Gi/o ou β-arrestine)\xa0: ces ligands sont appeles «\xa0ligands biaises\xa0». CB1\xa0est le recepteur du Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), le principal composant psychotrope du cannabis, mais aussi des deux principaux endocannabinoides (cannabinoides endogenes), l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG). D’autres constituant du cannabis, les phytocannabinoides, tels que le cannabidiol et le cannabinol, sont aussi actifs sur les systemes cannabinoides. La mise en evidence de sites de liaison allosteriques sur CB1\xa0a permis de synthetiser des ligands allosteriques presentant une affinite de liaison avec une modulation soit activatrice, soit inhibitrice, susceptibles de cibler des conformations selectives du recepteur declenchant des reponses pharmacologiques specifiques. La pharmacologie des recepteurs endocannabinoides dans un but therapeutique est principalement ciblee sur la douleur, mais aussi sur la sclerose en plaques et le glaucome. Mais du fait des effets secondaires psychotropes non desires des phytocannabinoides, en particulier du Δ9-THC, leur utilisation dans le traitement des pathologies neurologiques ou inflammatoires, est quelque peu controversee. Cependant, du fait de leur large expression dans le systeme nerveux et de leur mise en jeu dans les processus physiologiques et pathologiques du systeme nerveux, l’etude des systeme endocannabinoides est tres developpee pour le developpement de nouvelles molecules therapeutiques.