Diagnostic génétique d’une maladie osseuse rare : l’apport du NGS

Abstract

Resume L’amelioration significative ces dernieres annees de la prise en charge des patients atteints de maladies osseuses rares et la diminution de leur errance diagnostique est attribuable en partie aux progres techniques du sequencage de l’ADN. Le sequencage de nouvelle generation (NGS) represente un saut technologique spectaculaire, car il permet d’analyser a un cout bien inferieur a la technique de Sanger et dans un meilleur delai un grand nombre de genes, voire l’exome ou le genome entier d’un patient. La technique est particulierement adaptee aux maladies osseuses rares pour lesquelles une pathologie donnee peut etre due a une mutation dans un grand nombre de genes possibles, et presenter de nombreux diagnostics differentiels. Nous presentons ici l’exemple de l’hypophosphatasie (HPP) et de son diagnostic differentiel le plus frequent l’osteogenese imparfaite. L’apport clinique du NGS est considerable, car il reduit significativement l’errance diagnostique, il deplace le test genetique en amont dans l’arbre decisionnel, et il donne au patient l’acces au test quelle que soit la porte d’entree (suspicion d’OI ou suspicion d’HPP). Le NGS est aussi un outil remarquable pour etudier les genes modificateurs et le caractere oligogenique des maladies monogeniques, car il devient possible d’etudier chez tous les patients tous les genes impliques dans un meme processus cellulaire. Enfin, le NGS est a l’origine d’un transfert de competences puisque le sequencage du gene responsable d’une maladie osseuse rare, auparavant proposee par un (ou des) laboratoire(s) referent(s) est maintenant disponible dans tous les laboratoires disposant d’un panel incluant ce gene. Neanmoins, le laboratoire referent peut apporter une analyse de deuxieme intention, plus precise et plus approfondie, grâce au developpement d’outils de recherche sur lesquels il va asseoir son expertise. Il est probable qu’a terme le sequencage exhaustif (exome ou genome) remplacera une partie des panels utilises aujourd’hui qui restent lourds a modifier et couteux lorsqu’il y a beaucoup de genes a tester. Dans le cadre des maladies osseuses, on peut imaginer que les petits panels de genes garderont un interet diagnostique en premiere intention puis qu’en l’absence de diagnostic, le sequencage de l’exome ou du genome soit realise.