Étude de l’affinité et de la spécificité in vitro de candidats radiotraceurs fluorés vis-à-vis du site PCP des récepteurs NMDA

Abstract

Le dysfonctionnement des recepteurs du N-methyl-D-Aspartate (NMDARs) est present dans de nombreuses pathologies psychiatriques et neurodegeneratives. Le developpement d’un traceur permettant l’objectivation des dysfonctionnements, in vivo, permettrait de mieux apprehender la physiopathologie de ces maladies. Les NMDARs sont des recepteurs ionotropiques et le developpement d’un traceur capable de se lier a l’interieur du canal ionique, au niveau du site PCP, permettrait d’imager specifiquement les recepteurs actives et donc d’observer une activation anormale de ces recepteurs. L’objectif de notre etude est d’etudier l’affinite et la specificite de plusieurs candidats traceurs TEP pour le site PCP des NMDARs\xa0: la fluoroethylnormemantine (FNM), ainsi que des molecules appartenant a la famille des methylguanidines. L’affinite de ces molecules pour le site PCP des NMDARs a ete evaluee par des etudes de liaison ligand-recepteur a l’aide du [3H]-TCP sur des fractions membranaires preparees a partir de cerveaux de souris et de rats. La specificite de ces molecules a aussi ete evaluee en utilisant des ligands trities specifiques d’autres recepteurs cerebraux sur lesquels les candidats sont susceptibles de se lier\xa0: la [3H]-glycine (site glycine des NMDARs, situe a l’exterieur du canal ionique), la [3H]-diprenorphine (recepteurs opioides), l’[3H]-AMPA (recepteurs AMPA), l’[3H]-acide kainique (recepteurs kainate), le [3H]SCH23390 (recepteurs dopaminergiques D1) et le [3H]raclopride (recepteurs dopaminergiques D2). Les candidats radiotraceurs selectionnes pour la phase de radiofluoration seront donc ceux qui presentent la meilleure affinite et selectivite pour la cible tout en etant peu metabolise. La recherche de la molecule ideale est un enjeu majeur pour la mise au point de radiotraceurs performants utilisables en clinique et permettant de la quantification intracerebrale de l’activation du recepteur NMDA. Un tel traceur pourrait etre un outil precieux pour etudier les maladies neurodegeneratives et psychiatriques.