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Você sabia? Como o NMD leva as células a reparar erros genéticos? Descubra seu mistério!
O decaimento de mRNA mediado por absurdo (NMD) é uma via de vigilância presente em todos os eucariotos. Sua principal função é reduzir defeitos na expressão gênica, eliminando transcritos de mRNA contendo erros de parada prematuros. Este processo é fundamental para reduzir a produção de proteínas prejudiciais que resultam da tradução destes mRNAs aberrantes. A descoberta do NMD remonta a 1979, quando foi descrito em células eucarióticas e leveduras quase simultaneamente, indicando que este mecanismo é amplamente conservado na evolução e de importante significado biológico.
Este mecanismo elimina concentrações inesperadamente baixas de mRNA causadas por códons de parada precoce transcritos em alelos.
O mecanismo operacional das vias de monitoramento
O processo de NMD envolve principalmente várias proteínas-chave. Na levedura Saccharomyces cerevisiae, os três principais fatores incluem UPF1, UPF2 e UPF3 (os correspondentes em humanos são UPF3A e UPF3B). Esses fatores formam o núcleo conservado da via NMD. Quando o mRNA é emendado, UPF2 e UPF3 tornam-se parte do complexo de junção éxon-éxon (EJC) e se ligam ao mRNA.
O processo de detecção de NMD ocorre durante a tradução do mRNA. Após a primeira rodada de tradução, se a proteína EJC ainda estiver ligada ao mRNA, o NMD será ativado.
Regras moleculares que afetam a eficiência do NMD
A eficiência da via NMD é afetada por uma variedade de características moleculares. Na pesquisa sobre NMD, algumas regras moleculares centrais foram descobertas, como o modelo EJC, efeito de proximidade de iniciação, comprimento do éxon e distância do códon de parada inicial ao códon de parada normal, etc., o que afetará a resposta do NMD ao mRNA anormal . Eficiência de reconhecimento e degradação.
Por exemplo, se o códon de parada inicial estiver localizado a montante do último EJC, o NMD geralmente será acionado, mas se estiver localizado a jusante, o NMD geralmente será menos eficiente.
Associação entre mutações genéticas e NMD
Embora a existência de NMD possa efetivamente reduzir códons incorretos, as mutações ainda podem causar problemas de saúde. Por exemplo, a talassemia beta é causada por mutações a montante do gene da beta-globina. Indivíduos com apenas um alelo afetado normalmente exibem níveis muito baixos de mRNA de β-globina mutante.
Essas mutações também podem levar ao surgimento da síndrome de Marfan, que se deve a mutações no gene da fibrilina 1, e seus efeitos fenotípicos estão intimamente relacionados ao NMD.
O papel do NMD na resposta imune
Além disso, o NMD também está envolvido na regulação de antígenos imunogênicos derivados de mutações de mudança de quadro. Mutações frame-shift levam à produção de proteínas anormais, que são frequentemente reconhecidas pelo sistema imunológico como neoantígenos. No entanto, estas mutações também podem levar à activação de NMD, reduzindo assim a expressão destes mRNAs anormais.
Aplicações em pesquisa científica
A importância do NMD na regulação genética torna-o uma área emergente de pesquisa. Ao estudar o NMD, os cientistas podem encontrar as causas de certas doenças genéticas e explorar ainda mais os mecanismos de compensação de dosagem em mamíferos.
Por exemplo, descobriu-se que mutações no gene POMC estão relacionadas a muitos processos metabólicos e afetam a regulação do peso corporal.
Finalmente, as regras do NMD também são críticas ao projetar experimentos CRISPR-Cas9, pois esses experimentos podem levar a mutações de mudança de quadro e à geração de códons de parada precoces.
À medida que adquirimos uma compreensão mais profunda dos mecanismos da NMD e do seu significado biológico, este campo pode revelar mais mistérios da regulação da expressão genética. Você já se perguntou se o NMD pode se tornar uma nova direção no tratamento de doenças relacionadas a mutações genéticas?
