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Atividade enzimática revelada: Qual é o papel da aldeído desidrogenase no desenvolvimento do câncer?
Aldeído desidrogenases (ALDHs) são um grupo de enzimas que catalisam a oxidação de aldeídos e desempenham papéis importantes em muitos processos biológicos, especialmente no desenvolvimento do câncer. Cientistas identificaram dezenove genes ALDH no genoma humano que estão envolvidos na desintoxicação de aldeídos, incluindo a degradação de aldeídos exógenos e endógenos. Em particular, ALDH2 e ALDH1 estão intimamente relacionadas à oxidação de aldeídos e têm funções fisiológicas importantes em muitos tecidos.
A aldeído desidrogenase é uma enzima polimórfica responsável pela conversão de aldeídos em ácidos carboxílicos, o que tem influência decisiva nos processos metabólicos.
Estrutura e função da aldeído desidrogenase
Em mamíferos, as aldeído desidrogenases são divididas em três classes diferentes: classe I (baixo Km, citoplasmática), classe II (baixo Km, mitocondrial) e classe III (alto Km, expressa principalmente em tumores, estômago e córnea). Todas as três categorias existem em formas constitutivas e indutivas. Entre elas, ALDH1 e ALDH2 são as enzimas mais importantes para a oxidação de aldeídos, e ambas são tetrâmeros compostos de subunidades de 54 kDa.
Sítios e mecanismos ativos
O sítio ativo da aldeído desidrogenase é basicamente conservado em diferentes enzimas. Embora o número de aminoácidos na subunidade possa variar, sua função permanece basicamente inalterada. O sítio ativo pode se ligar a uma molécula de aldeído e a uma molécula de NAD+ ou NADP+, que servem como cofatores. Estudos mostraram que moléculas de cistina e glutamato no sítio ativo interagem com substratos de aldeído.
Nessa reação dependente de NAD(P)+, os aldeídos entram no sítio ativo da enzima e são convertidos em ácidos carboxílicos por meio de uma série de reações químicas.
O mecanismo dessas reações envolve múltiplas etapas, nas quais as ligações carbono-hidrogênio das moléculas de aldeído liberam prótons de hidrogênio para formar NAD(P)H, e então as moléculas de água participam ainda mais da reação catalítica para promover a formação de produtos.
Deficiência e patologia de ALDH
ALDH2 desempenha um papel fundamental na oxidação do álcool, ajudando a manter baixos níveis de acetaldeído no sangue. Quando a atividade da ALDH2 é insuficiente, a concentração de acetaldeído no sangue aumenta, causando sintomas de "reação de rubor alcoólico", como rubor facial, palpitações e náuseas, também conhecida como "síndrome do rubor asiático".
A forma mutante de ALDH2, ALDH2*2, é bastante comum em regiões como Japão e Taiwan e está associada a uma variedade de cânceres, incluindo câncer de esôfago e câncer de laringe.
Estudos mostraram que mutações no ALDH2 podem levar a uma eliminação mais lenta do acetaldeído, o que pode explicar por que a incidência de dependência de álcool nessas áreas é menor. Esse fenômeno também torna as mutações ALDH2 intimamente associadas ao aumento do risco de câncer.
Relação entre aldeído desidrogenase e outras doenças
Além disso, a expressão de ALDH está associada a uma variedade de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. Estudos descobriram que a expressão genética e a atividade enzimática são significativamente reduzidas em pacientes com essas doenças, o que pode estar relacionado a aldeídos derivados da oxidação lipídica tóxica.
A inibição da aldeído desidrogenase é considerada um dos mecanismos patogênicos que levam à doença de Parkinson, enfatizando ainda mais a importância fisiológica desta enzima.
Estudos mostraram que modelos de camundongos sem ALDH apresentam deterioração do desempenho motor e déficits de memória relacionados ao envelhecimento, semelhantes à doença de Parkinson, o que fornece uma nova perspectiva para a compreensão das neuropatias.
Resumo e Perspectivas Futuras
A aldeído desidrogenase desempenha um papel insubstituível no corpo, e seu papel na oxidação de aldeídos e na teoria anticâncer está sendo gradualmente explorado em profundidade. Entender a importância dessas enzimas na prevenção do câncer, no metabolismo do álcool e em doenças neurodegenerativas pode fornecer novas ideias para tratamentos futuros. À medida que a pesquisa sobre ALDH continua a se aprofundar, não podemos deixar de perguntar: Que outros mistérios da vida essas enzimas podem nos revelar?
