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Da primeira à terceira geração: como os inibidores de ALK evoluíram para combater o câncer?
Na medicina moderna, os tratamentos contra o câncer estão em constante mudança e desenvolvimento. Especialmente em tumores provocados por várias mutações genéticas, os inibidores de ALK demonstraram efeitos notáveis. Esses medicamentos têm como alvo específico tumores com mutações anormais da linfoma quinase (ALK), como a translocação EML4-ALK. Como uma classe de inibidores da tirosina quinase, os inibidores de ALK atuam inibindo proteínas relacionadas à proliferação anormal de células tumorais.
Todas as versões atualmente aprovadas de inibidores de ALK funcionam ligando-se à bolsa de ATP da proteína ALK anormal, bloqueando assim a sua captação de energia e inativando-a.
A partir de 2020, mais de 92 parceiros de fusão foram descobertos no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ALK-positivo, embora a maioria dos NSCLC rearranjados por ALK ainda sejam dominados pela fusão EML4-ALK. Cada parceiro de fusão pode ter múltiplas variações, dependendo de onde os dois genes são fundidos, o que pode ter um impacto significativo na resposta do tumor e no prognóstico do paciente.
Inibidores aprovados
Primeira geração
O inibidor de ALK de primeira geração é o crizotinibe, que foi aprovado pela FDA dos EUA em agosto de 2011 e foi projetado especificamente para NSCLC ALK-positivo. Naquela época, o crizotinibe foi originalmente desenvolvido pela Pfizer como um inibidor de c-MET, mas sua eficácia contra ALK emergiu gradualmente, então a Pfizer voltou seu foco para esta aplicação e recebeu aprovação total quatro anos depois. No ensaio clínico de fase III PROFILE 1007, o crizotinibe melhorou significativamente a estabilização ou redução do tumor do paciente, atingindo um efeito de 90%.
Embora o crizotinibe tenha excelente eficácia, muitas vezes causa resistência ao medicamento dentro de um ano devido à sua baixa penetração e especificidade insatisfatória, e sua progressão é comum no cérebro.
Segunda geração
Com o sucesso dos medicamentos de primeira geração, há uma necessidade urgente de desenvolver inibidores de segunda geração para melhorar a penetração e a capacidade de atingir mutações resistentes aos medicamentos. O Ceritinibe da Novartis foi aprovado pela FDA em abril de 2014, mostrando boa penetração no cérebro e uma vantagem significativa de sobrevida livre de progressão. O alectinibe da Roche também foi aprovado em dezembro de 2015, especialmente em pacientes que progrediram com o crizotinibe, tornando-se eventualmente uma opção de tratamento de primeira linha em 2017. Semelhante ao ceritinibe, sua penetração e eficácia no cérebro alcançaram resultados satisfatórios.
Além disso, o Brigatinib da Ariad e da Takeda foram aprovados em abril de 2017 e também demonstraram atividade contra certas mutações resistentes a medicamentos.
Terceira geração
Em 2018, o Lorlatinib da Pfizer tornou-se o primeiro inibidor de terceira geração, concebido para pacientes que progrediram após os inibidores de primeira ou segunda geração. Sua estrutura de alça gigante tem como alvo específico várias mutações refratárias resistentes aos medicamentos, mas os tumores podem eventualmente desenvolver resistência aos medicamentos, muitas vezes através de mecanismos como a composição de mutações ou o início de vias alternativas.
Ensaio Clínico
Atualmente, existem alguns novos inibidores de ALK em fase de ensaios clínicos, como o ensartinib e o entrectinib, que deverão avançar ainda mais no tratamento de tumores ALK-positivos.
Esses medicamentos não têm apenas como alvo as mutações ALK, mas também abusam de outras vias, como EGFR e HER2, mostrando múltiplos potenciais terapêuticos.
Terapias combinadas sob investigação
Diante da resistência aos medicamentos nas células cancerígenas, a investigação atual procura uma variedade de terapias combinadas. Por exemplo, a inibição da via MEK, da via anti-EGFR/HER2 e da terapia anti-VEGF demonstraram boa eficácia.
Por exemplo, a combinação de anticorpos anti-VEGF e inibidores de ALK pode prevenir o crescimento do tumor, normalizando a estrutura dos grandes vasos sanguíneos ao redor do tumor.
Com o aprofundamento contínuo da pesquisa sobre inibidores de ALK, como combater o câncer de forma mais eficaz e prolongar a sobrevivência dos pacientes tornou-se o foco do tratamento atual. A evolução destes medicamentos não é apenas uma melhoria no tratamento, mas também desafia a nossa compreensão da resistência tumoral e do seu desenvolvimento. Encontraremos soluções verdadeiramente radicais em tratamentos cada vez mais evoluídos?
