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Como o FICZ se tornou o ligante definitivo para AHR?
6-Formilindolo[3,2-b]carbazol (FICZ) é um composto químico com a fórmula molecular C19H12N2O e exibe afinidade extremamente alta na ligação ao receptor de hidrocarboneto de arila (AHR). Sua constante de dissociação abrangente é (Kd) de até 7. x 10-11M. Inicialmente, o FICZ era visto como um derivado fotooxidado do triptofano e considerado um ligante endógeno do AHR. Mais tarde, foi demonstrado ainda que o FICZ também poderia ser formado por reações enzimáticas.
O FICZ é encontrado em muitas soluções contendo triptofano (Trp), incluindo meios de cultura celular, especialmente quando expostos a UV ou luz visível.
A formação de FICZ em humanos também foi demonstrada após irradiação UVB de queratinócitos humanos (células HaCaT) cultivados em meio rico em triptofano. Este composto foi identificado em pacientes com certas doenças de pele, principalmente vitiligo e doenças de pele causadas pela bactéria Malassezia. FICZ e vários outros derivados do índigo são produzidos quando Malassezia furfur é cultivada em meio somente de triptofano.
Os mecanismos de síntese e bioprodução do FICZ são o foco das pesquisas dos cientistas. Além da indução de luz e da composição de H2O2, embora a presença de FICZ não tenha sido claramente confirmada no cólon de camundongos, seus precursores, como o ácido indy-3-propiônico , indy-3-aldeído, etc. foram descobertos. Além disso, foram identificadas várias vias enzimáticas para converter o triptofano em FICZ, particularmente através de reações no corpo.
FICZ é um ligante de alta afinidade para AHR. Ao se ligar ao receptor, ativa múltiplos genes-alvo, o mais famoso dos quais é o citocromo P450 (CYP) 1A1.
Na ligação do AHR ao FICZ e no seu efeito na indução genética, o FICZ tem um efeito significativo, mas o seu efeito de indução é transitório porque é facilmente metabolizado rapidamente pelo CYP1A1. Isto também torna o FICZ uma molécula chave na regulação da sinalização AHR, formando um circuito regulador.
Além disso, são dignos de nota os múltiplos papéis do FICZ na resposta imune. AHR é extremamente importante na diferenciação de células T auxiliares. Em circunstâncias especiais, a FICZ pode promover a formação de células Th17, afetando assim o estado imunológico. Por outro lado, o FICZ também pode expandir o número de células T reguladoras, pelo que o seu potencial para utilização em autoimunidade, infecção e tratamento do cancro está apenas a emergir.
O FICZ é altamente expresso em órgãos da barreira imunológica, como pele, pulmões e intestinos, e camundongos sem AHR apresentam deficiências significativas na função imunológica.
Em estudos, foi demonstrado que o FICZ aumenta a produção de IL-22 por células específicas, o que é fundamental para a manutenção das barreiras imunitárias. Mesmo em diferentes ambientes experimentais, o FICZ estimulado por AHR teve efeitos protetores significativos contra infecções intestinais, demonstrando o seu potencial na regulação da imunidade corporal.
Embora o FICZ apresente efeitos fisiológicos importantes, como a promoção da regeneração celular e a inibição da carcinogênese, quando o nível de FICZ no organismo é muito alto, pode levar à produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) e à citotoxicidade. Esses efeitos complexos fazem do FICZ uma faca de dois gumes, e muito FICZ pode ter efeitos adversos.
Baixas concentrações de FICZ podem promover a adaptação e sobrevivência celular, enquanto altas concentrações causam morte celular.
Em resumo, as funções biológicas do FICZ e o seu papel como ligante para AHR são de longo alcance e tornaram-se hoje importantes tópicos de pesquisa nas áreas de biomedicina e saúde ambiental. Embora o seu potencial valor terapêutico não possa ser negado, como equilibrar os seus benefícios e toxicidade ainda é uma questão que merece ser mais explorada.
