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O fascínio dos genes transitórios: por que eles são essenciais para as respostas celulares?
Genes precoces imediatos (IEGs) são genes que são ativados de forma rápida e breve sob uma variedade de estímulos celulares. Esses genes são ativados na primeira resposta da célula, sem a necessidade de nenhuma nova síntese de proteína. Os genes transitórios são diferenciados dos genes de "resposta tardia", que podem ser ativados somente após os produtos dos genes de resposta precoce terem sido sintetizados. Portanto, genes transitórios são descritos como "portas de entrada da resposta genômica". Curiosamente, os IEGs não se limitam às respostas internas da célula, mas também podem descrever proteínas reguladoras sintetizadas em células hospedeiras infectadas por vírus.
A expressão de IEGs ocorre rapidamente em resposta a sinais celulares internos e externos e não requer a produção de novos fatores de transcrição sintetizados.
Os primeiros IEGs atualmente conhecidos incluem c-fos, c-myc e c-jun, que têm homologia com oncogenes retrovirais. Esses genes são amplamente estudados porque atuam como reguladores iniciais do crescimento e diferenciação celular. No entanto, um número crescente de descobertas indica que os IEGs também desempenham papéis importantes em uma variedade de processos celulares. Por exemplo, IEGs como Arc/Arg3.1, Zif268 e Homer desempenham um papel importante na regulação da força sináptica dos neurônios.
Mecanismo regulador
A expressão de genes transitórios é principalmente ativada por sinais internos e externos. O processo de expressão é rápido e não tem nada a ver com a síntese de novos fatores de transcrição. As sequências genéticas dos IEGs são tipicamente curtas (aproximadamente 19 kb) e exibem uma abundância de locais de ligação de fatores de transcrição específicos, que fornecem redundância para o início da transcrição. A tradução do mRNA do IEG em proteína não é afetada pelos inibidores da síntese de proteínas, portanto sua rápida expressão também pode ser atribuída à acessibilidade das sequências promotoras pela acetilação da histona. Além disso, a expressão de proteínas IEG é frequentemente transitória devido à rápida regulação negativa do mRNA e à degradação aumentada da protease dos produtos traduzidos, tornando o papel dos IEGs nas respostas celulares ainda mais crítico.
Função
A ativação da transcrição genética é um sistema complexo de cascatas de sinalização e recrutamento de componentes essenciais, como a RNA polimerase e fatores de transcrição. Os IEGs geralmente são os primeiros a responder, com muitos genes atingindo o pico em 30 minutos de estimulação, enquanto os principais genes que respondem tardiamente podem levar de 2 a 4 horas. Várias vias de sinalização levam à ativação de IEGs, que são particularmente importantes na pesquisa do câncer. Dessa forma, muitos IEGs funcionam como fatores de transcrição na regulação da expressão de genes posteriores ou estão associados a alterações no crescimento celular.
Aplicações de IEGs em Neurobiologia
A expressão de IEGs está intimamente relacionada às atividades neurais, especialmente envolvidas na formação da memória, doenças neuropsiquiátricas e atividades comportamentais. Genes transitórios no cérebro estão envolvidos em uma variedade de funções, modificando a função sináptica por meio da estimulação transitória da expressão de fatores de crescimento ou proteínas celulares. Acredita-se que essas mudanças sejam o mecanismo pelo qual as memórias são armazenadas no cérebro, um conceito baseado em traços de memória ou engramas.
A consolidação da memória depende da rápida expressão de um conjunto de IEGs em neurônios no cérebro.
Em transtornos neuropsiquiátricos, a regulação positiva de certos IEGs associados a memórias relacionadas ao medo contribui para o desenvolvimento de uma variedade de transtornos, como esquizofrenia, transtorno do pânico e transtorno de estresse pós-traumático. Acredita-se que certos IEGs, como ZNF268 e Arc, estejam envolvidos no aprendizado, na memória e na formação de potenciação de longo prazo. Foi demonstrado que uma ampla gama de estimulações neurais induzem a expressão de IEG, abrangendo condições que vão desde sensoriais e comportamentais até epilepsia induzida por drogas.
Potenciais aplicações terapêuticas
A pesquisa sobre IEGs não se limita à ciência básica, mas também mostra potencial em aplicações clínicas. Por exemplo, estudos sobre o citomegalovírus humano (HCMV) se concentraram na regulação da expressão do gene IE. O HCMV é um vírus beta-herpes comum que geralmente permanece latente em indivíduos saudáveis, mas tem consequências graves para indivíduos com sistemas imunológicos comprometidos.
Acredita-se que o direcionamento do IE1 e do IE2 seja fundamental para regular a patogênese do HCMV e manter o vírus em estado latente.
Terapias antivirais tradicionais, como o ganciclovir, têm como alvo eventos iniciais no processo de replicação viral, mas essas abordagens são propensas ao surgimento de resistência aos medicamentos. Portanto, silenciar a expressão de genes IE por meio de oligonucleotídeos antisense, interferência de RNA e métodos de direcionamento de genes tornou-se uma nova estratégia terapêutica. Ao mesmo tempo, o surgimento da tecnologia CRISPR tornou possível a edição precisa do DNA, o que pode remover genes necessários para a transcrição do IE do HCMV e mostrar um potencial mais eficaz.
Em geral, o estudo de genes transitórios não apenas expandiu nossa compreensão da sinalização intracelular, mas também demonstrou sua importância em vários modelos de doenças. No futuro, valerá a pena explorar em profundidade como esses genes interagem em diferentes ambientes e como essas interações promovem ou retardam a progressão da doença.
