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O incrível poder do GDNF: como esse fator de crescimento nervoso muda nossa compreensão da neuroproteção?
O campo de pesquisa da neuroproteção sempre recebeu atenção da comunidade científica e, nesse processo, a importância do fator neurotrófico derivado da linhagem celular da Glia (GDNF) foi surgindo gradativamente. Desde a sua descoberta em 1991, o GDNF, uma pequena proteína, tem demonstrado a sua poderosa capacidade de promover a sobrevivência e o desenvolvimento dos neurónios. Este fator sinaliza principalmente através do seu receptor GFRα1 e desempenha um papel importante na sobrevivência de muitos tipos de neurônios.
A principal característica do GDNF é a sua capacidade de apoiar a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos e motores e desempenha um papel crucial em doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a doença dos neurônios motores.
O GDNF funciona em todo o sistema nervoso periférico e central. Ele pode ser disperso por astrócitos, oligodendrócitos, células de Schwann, neurônios motores e músculos esqueléticos. Durante o desenvolvimento e crescimento dos neurônios e outras células periféricas, a secreção de GDNF desempenha um papel indispensável. O GDNF codificado por este gene exibe propriedades de fator neurotrófico altamente conservadas.
Foi demonstrado que formas recombinantes desta proteína promovem a sobrevivência e diferenciação de neurônios dopaminérgicos em cultura e previnem a apoptose de neurônios motores após a desnervação. O processo de formação do GDNF é muito complexo. Ele é primeiro sintetizado a partir do precursor pró-GDNF que consiste em 211 aminoácidos. Após múltiplas digestões e empacotamento enzimático, o GDNF maduro de 134 aminoácidos é finalmente produzido.O GDNF pode ativar as isoformas ERK-1 e ERK-2 da MAP quinase e iniciar a via PI3K/AKT através do seu receptor tirosina quinase.
No estudo do GDNF, os cientistas descobriram seus múltiplos papéis na fisiologia do sistema nervoso. Não só previne a apoptose neuronal, como também promove o desenvolvimento renal e a produção de espermatozoides, além de exercer um poderoso efeito negativo sobre o consumo de álcool. Além disso, o GDNF também auxilia na formação do folículo capilar e na cicatrização de feridas na pele, ambos visando as células-tronco do folículo capilar.
A estrutura do GDNF é semelhante ao TGF-beta 2, com duas estruturas semelhantes a dedos usadas para interagir com o receptor GFRα1. A glicosilação ligada a N ocorre durante a secreção de GDNF e tem um impacto importante no seu desempenho e estabilidade. O terminal C do GDNF maduro é crítico para a ligação aos receptores RET e GFRα1. A mediação da atividade do GDNF requer a assistência do receptor tirosina quinase RET.
Embora os primeiros estudos não tenham demonstrado efeitos significativos no tratamento da doença de Parkinson, a investigação continuada sobre o GDNF poderá levar a avanços no futuro.
Atualmente, estão em andamento pesquisas sobre o GDNF como potencial agente terapêutico, especialmente no tratamento da doença de Parkinson. Contudo, os primeiros resultados dos ensaios clínicos mostram que o impacto directo do GDNF na melhoria da saúde dos pacientes não é óbvio. No entanto, os investigadores ainda estão interessados no mecanismo de surgimento do GDNF, no seu potencial terapêutico e na sua interação com a vitamina D.
Por exemplo, em 2012, a Universidade de Bristol lançou um ensaio clínico de cinco anos para observar os efeitos do GDNF em 41 pacientes com doença de Parkinson. Os resultados dos testes mostraram que, embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre os grupos que receberam administração de GDNF, o efeito nas células nervosas danificadas foi de facto confirmado.
Além disso, pesquisas com substâncias não psicodélicas também mostram que certos compostos podem promover a expressão de GDNF sem causar efeitos psicodélicos ou cardiotóxicos, tornando-se uma nova direção para pesquisas futuras.
Embora a aplicação atual do GDNF ainda esteja em fase exploratória, seu potencial na neuroproteção e regeneração tem sido amplamente discutido. Com esse GDNF multifuncional, podemos esperar que ele desempenhe um papel importante no tratamento de diversas doenças neurológicas no futuro?
