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O equilíbrio entre proliferação e morte celular: como a via de sinalização do hipopótamo regula as regras fundamentais da vida?
No crescimento e desenvolvimento dos animais, uma via de sinalização desempenha um papel fundamental: a via de sinalização do hipopótamo. Esta via de sinalização não só controla o tamanho dos órgãos, mas também mantém as regras básicas da vida, regulando a proliferação celular e a apoptose. A via de sinalização Hippo recebeu o nome de um de seus principais componentes de sinalização, a proteína quinase Hippo (Hpo), cujas mutações podem levar ao crescimento excessivo de tecido e a um fenótipo semelhante ao "hipopótamo".
Como os órgãos param de crescer após atingirem um determinado tamanho é uma questão fundamental na biologia do desenvolvimento.
O crescimento de órgãos depende de múltiplos processos a nível celular, incluindo divisão celular e morte programada (ou seja, apoptose). A via de sinalização Hippo desempenha um papel importante na inibição da proliferação celular e na promoção da apoptose. Como os tumores são frequentemente caracterizados por divisão celular descontrolada, a via de sinalização Hippo tornou-se cada vez mais importante no estudo do câncer humano. Além disso, a via de sinalização Hippo também desempenha um papel crucial na autorrenovação e expansão de células-tronco e células precursoras de tecidos específicos.
Uma característica notável da via de sinalização do Hippo é a sua conservação. Embora a maioria de seus componentes tenha sido descoberta pela primeira vez na mosca da fruta (Drosophila melanogaster), seus genes homólogos (genes que mantêm a mesma função em espécies diferentes através do processo de especiação) também foram posteriormente descobertos e reconhecidos em mamíferos. Isto permitiu a compreensão desta via em Drosophila para ajudar a identificar muitos genes que funcionam como oncogenes ou supressores de tumor em mamíferos.
Mecanismo da via de sinalização do hipopótamo
A via de sinalização Hippo consiste em uma cascata central de quinase, na qual Hpo desempenha um papel fundamental na fosforilação da proteína alvo em estado estacionário Warts (Wts). Em Drosophila, a Hpo quinase pertence à família da proteína quinase Ste-20, que regula uma variedade de processos celulares, incluindo proliferação celular, apoptose e várias respostas ao estresse.
O Wts ativado fosforila e inativa o coativador transcricional Yorkie (Yki), inibindo assim a proliferação celular.
Wts fosforilado (LATS1/2 em mamíferos) torna-se ativo. Misshapen (Msn) e Happyhour (Hppy) são outro grupo de proteínas que atuam no Hpo, e atuam em paralelo com o Hpo para ativar o Wts. Significativamente, estas quinases são geralmente consideradas reguladoras da progressão, crescimento e desenvolvimento do ciclo celular.
Via de sinalização do hipopótamo e câncer
Em Drosophila, a cascata de quinase envolvida na via de sinalização Hippo também é considerada um supressor tumoral, especialmente Yki/YAP/TAZ, que foi identificado como um oncogene. YAP/TAZ pode reprogramar células cancerígenas para se transformarem em células-tronco cancerígenas. Atualmente, descobriu-se que a expressão de YAP está aumentada em certos tipos de câncer humano, como câncer de mama, câncer colorretal e câncer de fígado, o que pode estar relacionado ao papel do YAP na superação da inibição de contato.
A inibição de contato é uma característica básica de controle do crescimento que faz com que as células normais parem de proliferar após atingirem um estado saturado em cultura ou in vivo.
Como as células tumorais muitas vezes perdem suas propriedades inibidoras de contato, elas são incapazes de sofrer o controle correto do crescimento e exibem características de proliferação descontrolada. Vale a pena notar que os papéis dos componentes da via Hippo no câncer não são uniformes. Por exemplo, a inativação da via Hippo pode aumentar os efeitos de alguns medicamentos anticâncer aprovados pela FDA. Além disso, estudos também apontaram que a via Hippo desempenha um papel na supressão da imunidade ao câncer em camundongos.
Via de sinalização do hipopótamo como alvo de drogas
Com uma compreensão mais profunda da via de sinalização do Hipopótamo, cada vez mais empresas de biotecnologia estão se concentrando nela como um alvo potencial para medicamentos. Entre eles, a Vivace Therapeutics e a Nivien Therapeutics estão desenvolvendo ativamente inibidores de quinase direcionados à via Hippo para desenvolver novas terapias anticâncer.
Regulação do tamanho dos órgãos humanos
O coração é o primeiro órgão formado durante o desenvolvimento dos mamíferos. Um coração de tamanho e função normais é crucial para todo o ciclo de vida dos humanos. No entanto, o potencial regenerativo do coração adulto é limitado, e estudos da via Hippo demonstraram o seu importante papel na regulação do tamanho do coração. A ativação de coativadores transcricionais de proteínas relacionados ao Yes ajuda a melhorar a regeneração cardíaca, uma descoberta que fornece novas ideias para o tratamento de doenças cardíacas.
A via do hipopótamo também é regulada por sinais a montante, como estresse mecânico e estresse oxidativo na fisiologia cardíaca.
Danos excessivos ou doenças cardíacas podem levar à perda de cardiomiócitos, levando à insuficiência cardíaca, que é uma das causas importantes de morbidade e mortalidade humana.
Na via de sinalização Hippo, a proteína Hippo TAZ é frequentemente confundida com o gene TAZ não relacionado. O nome oficial da proteína Hippo TAZ é WWTR1, enquanto os nomes oficiais de MST1 e MST2 são STK4 e STK3 respectivamente. Símbolos genéticos oficiais são usados em bancos de dados de bioinformática, e primers comerciais de PCR ou siRNA também usam nomes oficiais.
A investigação sobre a via de sinalização do Hipopótamo demonstra a arte do equilíbrio entre a proliferação e a morte? Em que circunstâncias precisamos deste equilíbrio e como podemos regular este processo?
