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A descoberta de 1979: como foi descoberto o misterioso processo de uma nova modificação de proteína?
Em 1979, a comunidade científica encontrou uma descoberta revolucionária, que abriu um novo capítulo na fosforilação de proteínas. Naquele verão, a pesquisa sobre a atividade da quinase associada à proteína T e ao v-Src no policetídeovírus levou à descoberta da fosforilação da tirosina. Este processo envolve a transferência de fosfato (PO43−) para resíduos de tirosina em proteínas, principalmente através de enzimas chamadas tirosina quinases.
A fosforilação da tirosina é uma etapa fundamental na transdução de sinal e na regulação da atividade enzimática.
Após esta descoberta, a Src tornou-se a primeira tirosina quinase, levando a um rápido aumento no número de tirosina quinases conhecidas. Com o surgimento da tecnologia de sequenciamento rápido de DNA e PCR, a descoberta de novas tirosina quinases e receptores de tirosina quinases cresceu rapidamente. Em 2002, 58 das 90 tirosina quinases humanas conhecidas são tirosina quinases receptoras. Ao mesmo tempo, 108 proteínas fosfatases desempenham o papel de remoção de fosfato, demonstrando a relação antagônica entre quinases e fosfatases.
O núcleo da transmissão de sinal
Ushiro e Cohen revelaram o papel regulador da fosforilação da tirosina em processos intracelulares em 1980 e mostraram como ela afeta a atividade da tirosina quinase em células de mamíferos. Estudos subsequentes mostraram que esta mudança é a base da via de sinalização Ras-MAPK. Esta via de sinalização está envolvida na transmissão de sinais de proliferação.
- Ligação de fatores de crescimento e receptores
- Dimerização e autofosforilação do receptor
- Acoplamento de receptores e proteínas adaptadoras de domínio SH2
- Ativação de Ras e subsequente sinalização de MAP quinase no genoma
Este processo de condução desencadeia a transdução de sinal dos genes para os produtos, afetando o crescimento e a reprodução celular.
Categorias e funções da tirosina quinase
As tirosina quinases podem ser divididas em duas categorias principais: tirosina quinases receptoras e tirosina quinases não receptoras. As tirosina quinases receptoras têm um domínio de ligação extracelular N-terminal que pode se ligar a ligantes ativadores. As tirosina quinases não receptoras são principalmente proteínas solúveis intracelulares que estão ligadas às membranas através de algumas modificações transcricionais pós-permeáveis;
A proteína tirosina quinase catalisa a transferência de gama-fosfato do ATP para os resíduos de tirosina, enquanto a proteína tirosina fosfatase é responsável pela remoção do fosfato. Este equilíbrio dinâmico de liberação e reintrodução de grupos fosfato é crítico para o crescimento, diferenciação e processos metabólicos celulares.
Múltiplas funções da fosforilação da tirosina
Na sinalização do fator de crescimento celular, é necessária a fosforilação da tirosina de certas proteínas alvo, o que promove a sua atividade enzimática. Sob a estimulação de factores de crescimento como EGF, PDGF ou FGF, o domínio SH2 correspondente pode ligar-se a fosfotirosina específica, promovendo assim a activação da fosfolipase C.
O sinal precoce da fosforilação da tirosina pode regular eficazmente a proliferação, migração e adesão celular.
Além disso, a fosforilação da tirosina também desempenha um papel importante na forma, adesão e movimento das células. Por exemplo, a proteína p140Cap é rapidamente fosforilada dentro de 15 minutos após as células aderirem aos ligantes de integrina. Esta resposta rápida demonstra o papel central da fosforilação da tirosina na regulação do comportamento celular.
Associação com doença
As alterações na atividade da tirosina quinase estão intimamente relacionadas a muitas doenças, incluindo câncer, diabetes e infecções patogênicas. A compreensão do mecanismo de sinalização negativa mediada por CD4 é de grande importância para o estudo da depleção gradual de linfócitos T CD4+ causada pelo HIV. Com a infecção pelo HIV, no linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) semelhante a células B ativado, JAK1 ativa citocinas IL-6 e IL-10 através de mecanismos reguladores epigenéticos não clássicos, mostrando que as tirosina quinases desempenham um papel importante na o processo da doença.
Olhando para o futuro
A descoberta e compreensão da fosforilação da tirosina não apenas revela processos biológicos básicos nas atividades vitais, mas também abre novas possibilidades na pesquisa e tratamento médico. À medida que a tecnologia avança, a nossa compreensão deste processo continuará a aprofundar-se, talvez levando-nos a encontrar soluções para mais doenças. Então, na futura exploração científica, poderemos desvendar mais mistérios da vida e fazer maiores contribuições para a saúde humana?
