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A dança do encaixe molecular: como proteínas e ligantes se ajustam elegantemente uns aos outros?
No campo da modelagem molecular, o encaixe molecular é um método para prever a orientação preferencial de uma molécula em relação a uma segunda molécula quando o ligante e o alvo são reunidos para formar um complexo estável. O conhecimento da orientação preferida pode então ser usado para prever a força da associação ou afinidade de ligação entre duas moléculas, o que geralmente é obtido por meio de várias funções de pontuação. A associação entre moléculas biologicamente relacionadas, como proteínas, peptídeos, ácidos nucleicos, carboidratos e lipídios, desempenha um papel central na transdução de sinal. Além disso, a orientação relativa entre os dois parceiros de interação pode influenciar o tipo de sinal gerado (por exemplo, agonista vs. antagonista). Portanto, o encaixe molecular é extremamente útil para prever a intensidade e o tipo de sinais.
O encaixe molecular é um dos métodos mais comumente usados no design de medicamentos baseado na estrutura porque pode prever as conformações de ligação de ligantes de pequenas moléculas a locais de ligação alvo adequados.
O encaixe molecular pode ser visto como um problema de "chave e fechadura", encontrando a "chave" com a orientação relativa correta para abrir a "fechadura". Aqui, a proteína pode ser considerada a "fechadura" e o ligante a "chave". O encaixe molecular é definido como um problema de otimização para descrever a melhor orientação relativa de ligantes que se ligam a uma proteína específica. Entretanto, como tanto o ligante quanto a proteína são flexíveis, uma analogia mais apropriada é usar a palavra "luva e mão". Durante o processo de encaixe, o ligante e a proteína ajustam suas conformações para atingir um "melhor ajuste" geral, e o resultado desse ajuste conformacional é chamado de "adaptação induzida".
Método de interface
Dois métodos são particularmente populares na comunidade de encaixe molecular. Uma abordagem usa técnicas de correspondência para descrever proteínas e ligantes como superfícies complementares. O segundo método simula o processo de encaixe real e calcula as energias de interação em pares entre o ligante e a proteína. Ambos os métodos têm vantagens significativas, mas também têm certas limitações.
Complementaridade de formas
A abordagem de correspondência geométrica/complementaridade de forma descreve a proteína e o ligante como um conjunto de características que permitem o encaixe. Essas características podem incluir descrições de superfícies moleculares/superfícies complementares. Neste caso, a superfície molecular do receptor pode ser descrita pela sua área de superfície acessível ao solvente, enquanto a superfície molecular do ligante pode ser descrita pela sua descrição de superfície correspondente. A complementaridade entre essas duas superfícies não se limita à descrição da correspondência de formas, mas também pode ajudar a encontrar poses complementares para encaixe de moléculas alvo e ligante.
Simulação
A simulação do processo de atracação é mais complicada. Neste método, uma certa distância física é mantida entre a proteína e o ligante até que o ligante encontre a melhor posição para entrar no sítio ativo da proteína após vários "movimentos". Esses movimentos incluem mudanças no corpo rígido, como translações e rotações, bem como mudanças na estrutura do ligante, incluindo rotações de ângulos de torção. Cada movimento produz uma mudança na energia total, então, após cada movimento, a energia total do sistema precisa ser calculada.
A vantagem óbvia da simulação é que ela incorpora facilmente a flexibilidade do ligante, enquanto as técnicas de complementaridade de forma devem usar métodos inteligentes para incorporar essa flexibilidade.
Avaliação de atracação
A interdependência entre as amostras e as funções de pontuação para encaixe molecular afetará a capacidade das técnicas de encaixe em prever poses viáveis ou afinidades de ligação de novos compostos. Portanto, os protocolos de ancoragem geralmente precisam ser avaliados (quando há dados experimentais disponíveis) para determinar seu poder preditivo. A precisão do encaixe geralmente é avaliada pelo cálculo das pontuações de correspondência ou pela obtenção de informações sobre intensificadores de moléculas de ligação conhecidas.
O desenvolvimento de muitos métodos computacionais tornará o processo de construção de acoplamento molecular mais confiável e preciso.
Então, à medida que a tecnologia avança e o poder da computação aumenta, como a tecnologia de encaixe molecular continuará a melhorar nossa compreensão e aplicação do design de medicamentos no futuro?
