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O duplo papel da Granzyme B: uma mudança fascinante da destruição de patógenos externos para a proteção de si mesmo!
A granzima B (GrB) é uma serina protease essencial presente nos grânulos das células assassinas naturais (células NK) e células T citotóxicas e é essencial para sua função. Essa enzima é secretada junto com a perforina e promove a apoptose das células-alvo. No entanto, a Granzyme B vai além da simples eliminação de patógenos e começa a exibir uma transformação milagrosa em direção à autoproteção. Neste artigo, exploraremos em profundidade a estrutura, o mecanismo de ação da Granzima B e seu papel em diversas doenças.
Estrutura e atividade
Em humanos, a Granzima B é codificada pelo gene GZMB, localizado no cromossomo 14. Este gene tem aproximadamente 3,2 kb de comprimento e consiste em 5 éxons. A granzima B é a mais abundante das cinco granzimas em humanos e tem uma estrutura especial, sendo mais ativa em concentrações mais baixas em comparação às dez granzimas em camundongos.
A ativação da granzima B geralmente começa a partir de uma forma de proenzima inativa, que se torna ativa após a clivagem pela protease C e protease H.
A estrutura da granzima B consiste em duas folhas β de seis fitas e três segmentos transmembranares; essa estrutura foi projetada para permitir que ela seja ativada em pH neutro, mas permaneça inativa em ambientes ácidos para evitar que células T citotóxicas sofram autoapoptose.
Liberação e apoptose mediada
A granzima B é liberada simultaneamente com a perforina, que se insere na membrana da célula-alvo, formando pequenos orifícios que permitem que a granzima B entre na célula-alvo. Usando múltiplas vias, a Granzima B pode entrar nas células e desencadear uma série de vias apoptóticas, especificamente clivando e ativando caspases iniciadoras e executoras.
A granzima B ativa vias apoptóticas, incluindo a polimerização BAX/BAK promovida pela clivagem de BID, levando à liberação de citocromo c nas mitocôndrias.
Múltiplos alvos da granzima B
A granzima B exibe propriedades multialvo e pode atuar em centenas de substratos dentro e fora das células. No núcleo da célula, ele cliva diversas proteínas-chave envolvidas no reparo do DNA e na replicação viral. Na matriz extracelular, a Granzima B pode degradar várias proteínas, induzindo inflamação e causando apoptose celular.
A atividade da Granzima B não afeta apenas a via apoptótica, mas também pode desencadear respostas inflamatórias locais e tem o potencial de promover respostas imunes.
Regulação e inibição
Notavelmente, a atividade da Granzima B é regulada por vários inibidores, o mais comum dos quais é o SERPINB9 (também conhecido como PI-9). Essa proteína é expressa em diferentes tipos de células para protegê-las da morte celular mediada pela Granzima B.
O papel da granzima B na doençaO PI-9 pode formar uma forma alostérica estável com a Granzima B, inibindo sua função e prevenindo potenciais danos autoprovocados.
O nível de expressão da Granzima B é normalmente mantido na faixa de 20 a 40 pg/ml, mas geralmente aumenta em uma variedade de doenças e está intimamente relacionado a doenças autoimunes, doenças de pele e outras lesões crônicas. Por exemplo, seu papel na artrite reumatoide e na doença pulmonar obstrutiva crônica atraiu ampla atenção de pesquisas.
O papel da granzima B na produção de autoantígenos relacionados à doença e sua importância na morte celular sugerem sua importância na persistência imunológica de infecções e danos aos tecidos.
À medida que os cientistas entendem melhor o papel da Granzima B, eles estão trabalhando para descobrir seu papel duplo na saúde e na doença. Isso nos faz pensar se a Granzyme B pode se tornar um alvo potencial na prevenção e tratamento de doenças no futuro?
