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A chave para o crescimento celular: por que a proteína Ras é uma mudança na via MAPK/ERK?
O processo de crescimento celular é um mecanismo complexo e requintado, no qual a via MAPK/ERK (também conhecida como via Ras-Raf-MEK-ERK) é um importante canal de mensagens que transmite sinais da superfície celular para o núcleo. Quando moléculas sinalizadoras externas se ligam a receptores na superfície celular, esta cadeia de transmissão de mensagens começa. O objetivo final do sinal é alterar a expressão do DNA e promover alterações celulares, como a divisão celular.
"A via MAPK/ERK desempenha um papel fundamental em quase todas as atividades celulares, especialmente durante a proliferação e diferenciação celular."
O núcleo da via MAPK está em seu membro, proteína Ras, uma pequena GTPase. Quando a molécula sinalizadora se liga ao receptor, a proteína Ras é ativada pela troca de moléculas de GTP por moléculas de GDP. Na reação subsequente, Ras ativa a RAF quinase, que ativa ainda outras proteínas quinases, formando uma cascata de quinases que, em última análise, desencadeia a ativação de fatores de transcrição na célula.
Processo de ativação do Ras
Na via MAPK/ERK, os receptores tirosina quinases (como o receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR) são ativados por ligantes externos (como o fator de crescimento epidérmico EGF). O EGF liga-se ao EGFR, resultando na fosforilação dos resíduos de tirosina do receptor. Posteriormente, proteínas de acoplamento como GRB2 ligam-se à porção fosforilada do receptor através do seu domínio SH2 e associam-se à proteína SOS que promove a troca de nucleótidos. Este processo ativa Ras e o converte em um estado ativo.
"A proteína Ras desempenha um papel importante na sinalização celular, afetando diretamente múltiplas vias de sinalização."
Reação em cascata de Kase
Quando Ras é ativado, ele ativa ainda mais a RAF quinase. A ativação desta quinase leva à fosforilação da MAPK/ERK quinase (MEK), que por sua vez ativa a MAPK. Essas MAPKs foram originalmente chamadas de quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs). Seus múltiplos alvos de fosforilação afetam, em última análise, a tradução e a expressão de proteínas quando as células recebem sinais de fatores de crescimento, regulando assim o crescimento e a divisão celular.
Regulação do ciclo celular
A via MAPK também desempenha um papel crucial na entrada e proliferação do ciclo celular. Quando factores de crescimento como o EGF estão presentes, desencadeiam a activação do EGFR e iniciam a transdução de uma série de sinais externos. Estes sinais levam, em última análise, à ativação sustentada de ERK, um processo crítico para a progressão do ciclo celular.
"Como a atividade de ERK está diretamente ligada à progressão do ciclo celular, a transdução anormal de sinal geralmente leva à formação de tumor."
Significado clínico
Em muitos tipos de câncer, como o melanoma, defeitos na via MAPK/ERK levam ao crescimento celular descontrolado. Isto levou os cientistas a pesquisar e desenvolver medicamentos que possam interferir nesta via, como os inibidores da RAF quinase e os inibidores da MEK. Estas terapias demonstraram potencial no tratamento de certos tipos de cancro e também estimularam pesquisas aprofundadas sobre proteínas Ras e vias relacionadas.
Obviamente, a via MAPK/ERK desempenha um papel fundamental no crescimento celular e na carcinogênese. Pode-se dizer que é uma “interrupção” biológica. Isto faz-nos pensar se no futuro serão desenvolvidos tratamentos mais precisos para regular esta via e trazer nova esperança aos pacientes que sofrem de cancro.
