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A magia escondida nas bactérias: como as DD-transpeptidases se tornaram alvos tão bons para antibióticos?
Na batalha contra os antibióticos, os cientistas estão trabalhando duro para encontrar novas armas para combater bactérias resistentes aos medicamentos. Um dos alvos mais notáveis é a DD-Transpeptidase, uma enzima bacteriana essencial responsável pela síntese da parede celular bacteriana e intimamente associada à produção de antibióticos β-lactâmicos, como a penicilina. Como essa enzima se torna um alvo tão bom para antibióticos? Este artigo levará você mais a fundo nessa interação fascinante.
O que é DD-transpeptidase?
A DD-transpeptidase é uma enzima bacteriana que catalisa a transferência de um grupo D-alanina do doador carbonil de R-L-αα-D-alanina-D-alanina para a serina em seu sítio ativo e daí para o aceptor final. Essa reação é crucial na síntese da parede celular bacteriana, particularmente no processo de ligação cruzada de cadeias de peptidoglicanos. A penicilina se liga irreversivelmente à DD-transpeptidase formando um intermediário penicilinilase altamente estável, inibindo assim sua atividade.
Devido à interação da penicilina com a transpeptidase, esta enzima também é conhecida como proteína de ligação à penicilina (PBP).
Mecanismo da DD-transpeptidase
O mecanismo das DD-transpeptidases é semelhante à reação de hidrólise da família das tripsinas. A reação de reticulação consiste em duas etapas. Primeiro, a ligação D-alanina-D-alanina no precursor peptídico é clivada, liberando a D-alanina no terminal carboxila e formando um intermediário acil-enzima. Esse intermediário é então clivado e uma nova ligação peptídica é formada em uma segunda etapa. A transferência de prótons durante a reação está no cerne da discussão do mecanismo. Embora o ácido e a base catalíticos específicos ainda não tenham sido esclarecidos, isso demonstra a complexidade da DD-transpeptidase.
Estrutura da DD-transpeptidase
As DD-transpeptidases pertencem à superfamília das penicilil-serina transferases e têm um motivo conservado SxxK característico. Esses motivos têm funções importantes na estrutura da proteína e estão agrupados no centro catalítico. Tomando como exemplo a DD-transpeptidase do actinomiceto K15, sua estrutura consiste em uma única cadeia polipeptídica com dois domínios. O slot catalítico da enzima contém o quarteto crítico de Ser35, Thr36, Thr37 e Lys38, que trabalham juntos para realizar funções catalíticas.
A enzima é chamada de DD-transpeptidase porque a ligação peptídica vulnerável do doador de carbonila é estendida em uma forma D.
Funções biológicas e sua relevância na doença
Quase todas as bactérias possuem pelo menos uma ou mais serina DD-peptidases monofuncionais. Na pesquisa com antibióticos, a DD-transpeptidase é considerada um excelente alvo para medicamentos porque é essencial para a sobrevivência bacteriana, é acessível no espaço extracelular bacteriano e não tem equivalente em células de mamíferos. Isso faz da DD-transpeptidase um alvo importante para antibióticos β-lactâmicos.
Mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos
Os antibióticos β-lactâmicos inibem competitivamente a atividade da DD-transpeptidase, impedindo-a de completar a síntese da parede celular. Ao imitar a sequência D-alanina-D-alanina, os β-lactâmicos se ligam a essas enzimas, inibindo o processo catalítico normal e, assim, iniciando a lise e a morte das células bacterianas. Este processo pode ser considerado um tópico importante na resistência bacteriana a medicamentos.
Direções futuras da pesquisa
A comunidade científica está explorando ainda mais como otimizar os antibióticos para superar a resistência bacteriana. Pesquisas adicionais sobre DD-transpeptidases podem revelar mais informações sobre mecanismos de resistência bacteriana e ajudar a desenvolver antibióticos novos e mais eficazes. No entanto, ainda há muitos desafios desconhecidos neste campo esperando que os resolvamos. É possível encontrar novos medicamentos para superar a resistência bacteriana e melhorar a saúde humana?
