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O poder misterioso da proteína fosfatase 1: Por que ela é tão crítica nas células?
A proteína fosfatase 1 (PP1) pertence a uma classe de proteínas serina/treonina fosfatases que incluem proteínas fosfatases dependentes de metais (PPMs) e fosfatases baseadas em aspartato. O PP1 desempenha um papel importante em muitos processos biológicos, incluindo metabolismo de glicogênio, contração muscular, crescimento celular, atividade neural, splicing de RNA, mitose, divisão celular, apoptose, síntese de proteínas e regulação de receptores e canais de membrana.
Estrutura
Cada enzima PP1 consiste em uma subunidade catalítica e pelo menos uma subunidade reguladora. A subunidade catalítica consiste em uma proteína de domínio único de 30 kD que é capaz de formar um complexo com outras subunidades reguladoras. Esta subunidade catalítica é altamente conservada em todos os eucariotos, mostrando um mecanismo catalítico comum. Subunidades reguladoras desempenham papéis importantes na especificidade do substrato e na localização espacial. Algumas subunidades reguladoras comuns incluem GM (PPP1R3A) e GL (PPP1R3B), que recebem o nome de seus locais de ação no músculo e no fígado, respectivamente. Enquanto a levedura S. cerevisiae codifica apenas uma subunidade catalítica, os mamíferos têm três genes que codificam quatro isoformas, cada uma das quais atrai uma subunidade reguladora diferente.
Dados estruturais cristalográficos de raios X revelaram que a subunidade catalítica do PP1 forma uma dobra α/β com um sanduíche β central intercalado entre dois domínios α-helicoidais. A interação dessas três folhas β forma um canal cataliticamente ativo e serve como um local de coordenação para íons metálicos.
Mecanismo catalítico
O processo catalítico envolve a ligação de dois íons metálicos, que ativam moléculas de água para iniciar um ataque nucleofílico ao átomo de fósforo. A sutileza desse processo está na regulação seletiva dos metais e na reação precisa dos substratos.
Inibidores exógenos
Os inibidores potenciais incluem várias toxinas naturais, como a toxina do marisco do Pacífico, o ácido ocadaico, uma toxina diarreica e potente promotora de tumores, e microcistinas. Microcistinas são hepatotoxinas produzidas por algas verde-azuladas e contêm uma estrutura heptapeptídeo cíclica que pode interagir com três regiões diferentes da subunidade catalítica PP1.
Estudos mostraram que quando a microcistina forma um complexo com PP1, a estrutura da subunidade catalítica de PP1 muda para evitar a competição de ligações de hidrogênio e garantir que sua atividade catalítica não seja afetada.
Função e regulação biológica
No fígado, o PP1 desempenha um papel fundamental na regulação dos níveis de glicose no sangue e no metabolismo do glicogênio. Ele garante a contra-regulação da glicogenólise e síntese, o que é crucial para o equilíbrio energético. O principal regulador do PP1 é a glicogênio fosforilase a, que atua como um sensor de glicose nos hepatócitos.
Quando os níveis de glicose estão baixos, a fosforilase a no estado R ativo se liga fortemente ao PP1, inibindo assim a atividade da fosfatase do PP1. Quando a concentração de glicose aumenta, a fosforilase a muda para o estado T inativo, a PP1 se dissocia e começa a ativar a glicogênio sintase.
As pesquisas mais recentes indicam que Akt (proteína quinase B) fosforila diretamente a subunidade reguladora PP1 PPP1R3G e promove sua ligação ao complexo PP1, ativando assim a atividade de fosfatase do PP1.
Relevância clínica
Na doença de Alzheimer, a hiperfosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos inibe a montagem dos microtúbulos nos neurônios. Estudos mostraram que a atividade da PP1 é significativamente reduzida na substância cinzenta de pacientes com doença de Alzheimer, sugerindo um papel potencial para a fosfatase disfuncional no processo da doença.
Além disso, o PP1 também desempenha um papel importante na regulação da transcrição do HIV-1, e sua inibição pode afetar a capacidade do vírus de se replicar, tornando o PP1 um novo foco de pesquisa terapêutica.
Considerações finais
As diversas funções e significância clínica da proteína fosfatase 1 nos lembram de entender a complexidade da transdução de sinal intracelular. Quais descobertas e desafios inesperados ela pode trazer para futuras pesquisas biomédicas?
