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O segredo por trás da enzima milagrosa: por que a glutamato desidrogenase é essencial para sua saúde?
A glutamato desidrogenase (GLDH, GDH) é uma enzima que pode ser encontrada nas mitocôndrias de procariontes e eucariontes. Além de produzir α-cetoglutarato, a reação catalisada por essa enzima também produz amônia. Em eucariotos, essa amônia é geralmente processada como substrato no ciclo da ureia. Em mamíferos, a conversão de α-cetoglutarato em glutamato normalmente não ocorre porque o equilíbrio da glutamato desidrogenase favorece a produção de amônia e α-cetoglutarato.
No cérebro, a proporção NAD+/NADH promove a desaminação oxidativa (ou seja, conversão de glutamato em α-cetoglutarato e amônia).
Essa enzima funciona de forma diferente em microrganismos; ela assimila amônia em aminoácidos, que são metabolizados pelo glutamato e pela aminotransferase. Nas plantas, a ação da glutamato desidrogenase apresentará diferentes respostas direcionais dependendo do ambiente e da pressão. Quando as plantas transgênicas expressam GLDH microbiano, elas têm maior tolerância a herbicidas, escassez de água e infecção por patógenos, e seu valor nutricional aumenta. Isso faz da glutamato desidrogenase um elo fundamental nas vias catabólicas e anabólicas celulares e, portanto, é onipresente em eucariotos.
Em humanos, os genes relacionados são chamados GLUD1 (glutamato desidrogenase 1) e GLUD2 (glutamato desidrogenase 2), e há pelo menos cinco pseudogenes GLDH no genoma humano.
Aplicações clínicas
O GLDH pode ser medido em laboratórios médicos para avaliar a função hepática. Níveis séricos elevados de GLDH indicam danos no fígado, e a GLDH desempenha um papel importante no diagnóstico diferencial de doenças hepáticas, especialmente em combinação com aminotransferases. Como a GLDH está presente principalmente nas mitocôndrias, ela é quase indetectável em doenças inflamatórias sistêmicas do fígado, como a hepatite viral.
Algumas doenças hepáticas caracterizadas por necrose hepatocelular, como lesão hepática tóxica ou doença hepática hipóxica, são frequentemente acompanhadas por altos níveis séricos de GLDH. Se níveis extremamente altos de aminotransferase estiverem presentes ao mesmo tempo, a GLDH desempenhará um papel importante na distinção entre hepatite viral aguda, necrose hepática tóxica aguda ou doença hepática anóxica aguda. O GLDH também pode ser usado para medir a segurança de medicamentos em ensaios clínicos.
O ensaio imunoenzimático (EIA) para GLDH pode ser usado como uma ferramenta de triagem para pacientes com infecção por Klebsiella.
Cofatores
NAD+ (ou NADP+) é um cofator na reação da glutamato desidrogenase, produzindo α-cetoglutarato e amônia como subprodutos. Dependendo do cofator utilizado, as glutamato desidrogenases podem ser divididas nas três categorias a seguir:
EC 1.4.1.2: L-glutamato + H2O + NAD+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NADH + H+
EC 1.4.1.3: L-glutamato + H2O + NAD(P)+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NAD(P)H + H+
EC 1.4.1.4: L-glutamato + H2O + NADP+ ⇌ 2-cetoglutarato + NH3 + NADPH + H+
Papel dos fluxos de nitrogênio
Em animais e microrganismos, a incorporação de amônia é obtida pela ação da glutamato desidrogenase e da glutamina sintetase. O glutamato desempenha um papel central no fluxo de nitrogênio em mamíferos e microrganismos, atuando tanto como doador quanto como aceitador de nitrogênio.
Regulação da glutamato desidrogenase
Em humanos, a atividade da glutamato desidrogenase é regulada pela ADP-ribosilação, uma modificação covalente realizada pelo gene SIRT4. Quando a restrição calórica e a glicemia estão baixas, essa regulação é relaxada para aumentar a produção de α-cetoglutarato, tornando-o disponível para o ciclo de Krebs e, finalmente, para a produção de ATP.
Em microrganismos, a atividade é controlada pela concentração de amônia e íons de rubídio cognatos, que alteram o Km da enzima (constante de Michaelis) ao se ligarem ao sítio alostérico da GLDH.
Nas células β secretoras de insulina, a ADP-ribosilação é particularmente importante para a regulação da glutamato desidrogenase. Quando a proporção ATP:ADP aumenta, as células beta secretam mais insulina, e esse aumento na proporção está relacionado à produção de α-cetoglutarato a partir da quebra de aminoácidos pela GLDH. SIRT4 é essencial na regulação da secreção de insulina e no controle dos níveis de açúcar no sangue.
A glutamato desidrogenase do fígado bovino foi regulada por nucleotídeos no final da década de 1950 e início da década de 1960, um fenômeno descrito em detalhes por Karl Frieden. Além de descrever os efeitos de nucleotídeos como ADP, ATP e GTP, ele também detalhou os diferentes comportamentos cinéticos entre NADH e NADPH. Isso fez com que fosse uma das primeiras enzimas a exibir o que mais tarde foi descrito como comportamento alostérico. Ao longo do tempo, os pesquisadores usaram vários métodos de teste para identificar alguns aminoácidos que há muito tempo são conhecidos por ativar transaminases, como a L-leucina.
Essas descobertas nos fazem pensar sobre o impacto da glutamato desidrogenase em nossa saúde e como essa enzima incrível mudará mais uma vez nossa compreensão do papel fundamental das cadeias metabólicas biológicas. Esses focos terão um impacto maior na saúde humana no futuro? ? Fazer uma contribuição maior?
