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O segredo da fase S: como as células decidem quando entrar na replicação do DNA?
No ciclo celular, a fase S é considerada um estágio crítico para a replicação do DNA, um processo que ocorre entre as fases G1 e G2. A replicação precisa do genoma é um fator importante para o sucesso da divisão celular, de modo que a progressão da fase S é estritamente regulada e preservada.
A entrada das células na fase S é controlada pelo ponto de restrição G1 (R), e as células se comprometerão a prosseguir pelo restante do ciclo celular somente se os nutrientes e os sinais de crescimento forem suficientes.
Depois que a célula passa desse ponto, ela continua entrando na fase S, não importa quão desfavoráveis sejam as condições ambientais. Esse processo de transição é irreversível e é controlado por uma série de vias moleculares que promovem mudanças rápidas e unidirecionais no estado celular.
Por exemplo, o crescimento de células de levedura desencadeia o acúmulo da ciclina Cln3, que forma um complexo com a cinase dependente de ciclina CDK2 para promover a expressão dos genes da fase S.
Mecanismos regulatórios semelhantes também existem em células de mamíferos. Ao receber sinais externos de crescimento na fase G1, a ciclina D acumula-se gradualmente e forma um complexo com CDK4/6. O complexo ciclina D-CDK4/6 ativado libera o fator de transcrição E2F, inicia a expressão dos genes da fase S e promove ainda mais a liberação de E2F, formando um ciclo de feedback positivo.
Início da replicação do DNADurante as fases M e G1, as células montam complexos de pré-replicação inativos (pré-RCs) nas origens de replicação do genoma. Durante a fase S, a célula converte esses complexos de pró-replicação em forquilhas de replicação ativas, iniciando a replicação do DNA. Esse processo depende das atividades de cinase do Cdc7 e de várias CDKs da fase S, que aumentam com a entrada na fase S.
À medida que Cdc7 e CDKs de fase S fosforilam seus respectivos substratos, um segundo conjunto de fatores de replicação se liga ao complexo de pré-replicação. A ligação estável faz com que a helicase MCM abra uma pequena porção do DNA paterno e recrute proteínas de ligação ao DNA fita simples. (como RPA) e preparar para o carregamento da DNA polimerase replicativa e do grampo deslizante PCNA.A ativação do complexo de pré-replicação é um processo rigorosamente regulado e altamente sequenciado.
Reestabelecimento da estrutura organizacional
Durante a fase S, as histonas livres sintetizadas pela célula são rapidamente incorporadas em novos nucléossomos. Esse processo está intimamente associado à bifurcação de replicação e ocorre imediatamente antes e depois do complexo de replicação. Atrás da forquilha de replicação, a reorganização de nucléossomos antigos é mediada por fatores de montagem de cromatina (CAFs) que estão vagamente associados a proteínas de replicação.
Ponto de verificação de danos ao DNAEsse processo não utiliza totalmente o mecanismo semiconservativo observado na replicação do DNA, e experimentos de marcação mostram que a replicação do nucleossomo é principalmente conservativa.
Durante a fase S, a célula verifica continuamente seu genoma em busca de anormalidades. Quando danos ao DNA são detectados, três “caminhos de verificação” clássicos da fase S são iniciados, atrasando ou impedindo a progressão do ciclo celular. Essas vias não apenas promovem o reparo do DNA, mas também impedem que as células entrem em mitose quando necessário.
Por exemplo, as cinases ATR e ATM ativas podem interromper a progressão do ciclo celular promovendo a degradação do CDC25A.
Estudos recentes mostraram que o fornecimento anormal de histonas e problemas com a montagem do nucleossomo também podem afetar a progressão da fase S. Quando há deficiência de histonas livres nas células de Drosophila, a fase S é prolongada e as células ficam permanentemente presas na fase G2.
Essas descobertas impressionantes revelam a complexidade do funcionamento interno da fase S e sua interação com o ambiente celular, e levantam questões sobre como as células tomam decisões rápidas em um ambiente em rápida mudança.
No futuro do estudo da biologia celular, podemos obter uma compreensão mais profunda de como as células controlam precisamente seus ciclos de vida e aplicar esse conhecimento ao campo médico?
