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A surpreendente influência do CCL18: como essa citocina regula a tolerância imunológica?
CCL18, como uma pequena citocina, pertence à família de quimioatraentes CC. Embora suas funções tenham sido intensamente estudadas em ambientes laboratoriais, seus efeitos fisiológicos em organismos vivos são difíceis de descrever em detalhes. Isso ocorre porque não há proteínas semelhantes para estudar em roedores. Com a recente descoberta de um receptor CCL18 humano, os cientistas poderão entender melhor o papel dessa molécula no corpo.
A produção de CCL18 é impulsionada principalmente por células apresentadoras de antígenos do sistema imunológico inato, como células dendríticas, monócitos e macrófagos.
Estrutura do gene e da proteína
A estrutura do gene CCL18 é semelhante à do CCL3, localizado no cromossomo 17, e está intimamente relacionada a outras proteínas inflamatórias de macrófagos. Este gene consiste em três éxons e dois íntrons, mas, diferentemente de outros quimioatraentes, o CCL18 contém dois pseudo-éxons no primeiro íntron. A presença desses pseudoexons sugere que o CCL18 evoluiu de um evento de fusão genética com um gene codificador de proteína semelhante ao CCL3 e adquiriu funções diferentes devido a mutações acumuladas.
CCL18 é uma proteína de 89 aminoácidos com uma sequência de sinal peptídica de 20 aminoácidos que é clivada em uma proteína madura de 69 aminoácidos no retículo endoplasmático.
Fonte
O CCL18 é produzido principalmente por células apresentadoras de antígenos do sistema imunológico inato. Essas células incluem células dendríticas, monócitos e macrófagos; não foram encontradas células T ou B produzindo CCL18. Sua produção é regulada positivamente por IL-10, IL-4 e IL-13, citocinas que promovem respostas do T-helper 2, enquanto o IFN-gama inibe a produção de CCL18. Notavelmente, o CCL18 normalmente expresso é altamente concentrado nos pulmões, sugerindo que ele desempenha um papel importante na manutenção da homeostase.
Função de atração química
Como uma citocina especial, a CCL18 participa da mobilização de células imunes, especificamente atraindo células T ingênuas, células T reguladoras, células T auxiliares 2 e outras células relacionadas ao sistema imunológico. Surpreendentemente, as células T reguladoras atraídas pelo CCL18 não expressam FoxP3 tanto quanto as células T reguladoras tradicionais, mas inibem a função das células T efetoras e secretam IL-10 de maneira não específica para antígeno.
Receptores
O receptor para CCL18 é tradicionalmente considerado um receptor acoplado à proteína G (GPCR). Entretanto, durante muito tempo, a comunidade científica não identificou seus receptores fisiológicos até recentemente, quando três possíveis receptores foram propostos: PITPNM3, GPR30 e CCR8. Vale ressaltar que o PITPNM3 é expresso apenas em células de câncer de mama e não está relacionado às células T e B, o que faz com que ele desempenhe um papel importante na transdução do sinal do câncer.
Função de efeito
O CCL18 tem diversas funções, incluindo a promoção da ativação e tolerância imunológica e a manutenção da homeostase. Especialmente na asma alérgica e outras doenças de hipersensibilidade, a expressão de CCL18 é significativamente aumentada e desempenha um papel indispensável na resposta do T-helper tipo 2.
Ativação Imunológica
Foi demonstrado que o CCL18 potencialmente aumenta a atividade do sistema imunológico em casos de asma e reações alérgicas e, como adjuvante em vacinas contra malária, o CCL18 também demonstrou sua importância na atração de células imunológicas.
Imunossupressão
Além de seus efeitos imunoestimulatórios, o CCL18 também exibe potentes funções imunossupressoras. Ele pode induzir células dendríticas imaturas a se diferenciarem em células dendríticas inibitórias que podem produzir CCL18 e transformar macrófagos no tipo M2, promovendo ainda mais a supressão imunológica e o reparo.
Envolvimento da doença
CCL18 desempenha um papel fundamental na expressão anormal de muitas doenças. Por exemplo, no câncer de mama, CCL18 promove a metástase de células cancerígenas ao se ligar a PITPNM3. Em doenças autoimunes e alérgicas, como asma e artrite, a expressão de CCL18 é significativamente aumentada e está intimamente relacionada aos sintomas do paciente.
Diante da complexidade da regulação interna do corpo, o CCL18 se tornará um novo alvo para imunoterapia futura?
