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A maravilha do gene Hedgehog: como ele determina o plano corporal das moscas-das-frutas?
No campo da biologia do desenvolvimento, muitas vezes nos deparamos com uma questão fundamental: como um ovo relativamente simples se torna uma estrutura corporal complexa e ordenada? Essa questão levou a uma pesquisa aprofundada sobre o gene Hedgehog (Hh), uma via de transdução de sinal que afeta a diferenciação das células embrionárias e é essencial para garantir o desenvolvimento normal dos organismos.
A via de sinalização Hedgehog desempenha um papel importante no desenvolvimento animal e está presente em todos os animais bilaterais.
O gene Hedgehog é essencial para o desenvolvimento da mosca da fruta (Drosophila melanogaster). Estudos descobriram que larvas de moscas-das-frutas que não possuem o gene Hh assumem uma forma semelhante à de um ouriço, o que dá nome ao gene. O gene Hh é classificado como parte de um grupo de "genes de polaridade de segmento" que têm um papel importante no estabelecimento da base do plano corporal da mosca da fruta. Esse processo continua a desempenhar um papel importante durante o desenvolvimento embrionário e a morfogênese subsequente.
Comparados às moscas-das-frutas, os mamíferos têm três homólogos do ouriço: o ouriço do deserto (DHH), o ouriço indiano (IHH) e o ouriço sônico (SHH). Destes, o Sonic Hedgehog é o mais estudado e também é importante no desenvolvimento embrionário em vertebrados. Camundongos com função anormal da via Hedgehog têm órgãos como cérebro, ossos, músculos, trato gastrointestinal e pulmões que não conseguem se desenvolver normalmente, o que atraiu ampla atenção dos cientistas.
Estudos demonstraram que a via de sinalização Hedgehog também desempenha um papel significativo na regulação da manutenção e regeneração de células-tronco adultas.
Na década de 1970, Christiane Nüsslein-Volhard e Eric Wieschaus conseguiram isolar o gene que afeta o desenvolvimento do eixo ântero-posterior do corpo da Drosophila usando mutagênese de saturação. A pesquisa deles lançou as bases para a biologia evolutiva do desenvolvimento e recebeu o Prêmio Nobel em 1995. Posteriormente, o gene Hedgehog foi estabelecido como um dos principais genes que afetam a estrutura e o formato do corpo das moscas-das-frutas.
O mecanismo operacional da via de sinalização Hedgehog é bastante complexo e envolve inúmeras proteínas intracelulares. Um exemplo típico em Drosophila é que a proteína Hh se liga à proteína Patched (PTCH) na superfície celular e, na ausência da proteína Hh, a PTCH inibe a atividade da Smoothened (SMO). Quando o Hh se liga ao PTCH, ele libera SMO, inicia a transdução de sinais posteriores e, por fim, regula a transcrição de genes posteriores.
Durante o desenvolvimento, a interação entre os sinais Hedgehog e Wingless forma demarcações claras no embrião, o que não afeta apenas a segmentação do corpo da mosca da fruta, mas também afeta a formação de membros, olhos, cérebro, gônadas, desenvolvimento do trato intestinal e respiratório . O ouriço também desempenha papéis importantes em organismos adultos, incluindo a promoção da proliferação de células principais.Quando Hh está fora de uma célula, sua presença pode afetar efetivamente células vizinhas. Esse efeito local é uma das principais funções do Hedgehog.
A ativação anormal da via Hedgehog está associada ao desenvolvimento de muitos tipos de câncer. Muitos estudos apontaram que a via Hedgehog desempenha um papel na promoção da formação de tumores em vários órgãos, como cérebro, pulmões, mama, próstata e pele. Em particular, o carcinoma basocelular é mais altamente correlacionado com a sinalização Hedgehog, e a inativação do inibidor da via Hh PTCH e mutações de ativação do agonista SMO foram encontradas em pacientes.
Portanto, muitos medicamentos estão sendo desenvolvidos para interferir especificamente na via Hedgehog como terapias eficazes contra o câncer.
A relação entre a via Hedgehog e o câncer continua complexa; no entanto, está claro que a ativação anormal da via pode levar à proliferação e invasão de células tumorais. Em ensaios clínicos relevantes, os inibidores da via de sinalização Hedgehog, como Vismodegib e Sonidegib, foram aprovados para o tratamento do carcinoma basocelular, mas com o uso desses medicamentos, surgiram efeitos colaterais e resistência aos medicamentos, e há uma necessidade urgente de desenvolver novos drogas.
Olhando para toda a pesquisa sobre a via de sinalização do Hedgehog, não podemos deixar de nos perguntar: Que inspiração e lições a evolução dessa via de sinalização tem para nossa compreensão dos princípios básicos do desenvolvimento biológico?
