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Desvendo os segredos dos receptores Alpha/Beta de Interferon: como eles funcionam?
O receptor de interferon α/β humano (IFNAR) é um receptor de membrana quase onipresente que se liga especificamente a citocinas endógenas de interferon tipo 1 (IFN). Esses interferons incluem vários subtipos, como interferon α, β, ε, κ, ω e ζ. Eles desempenham um papel importante no sistema imunológico e estão envolvidos na ativação de diversas vias de sinalização imunológica, desencadeando assim uma resposta imunológica rápida. Essas respostas são essenciais para combater infecções virais e outros desafios imunológicos.
O interferon α e β podem ativar a via de sinalização JAK-STAT através do receptor IFNAR e causar alterações transcricionais em mais de 2.000 genes.
Função e desempenho
A ativação do IFNAR leva à ativação de muitas vias de sinalização imunológica inata, incluindo TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 e TLR9. Essas vias imunológicas levam diretamente à rápida expressão de IFNs porque suas estruturas genéticas geralmente são livres de íntrons, tornando o processo de expressão genética mais eficiente. Diferentes tipos de IFN têm diferentes elementos reguladores transcricionais, que podem produzir diferentes respostas transcricionais sob diferentes estímulos.
Em particular, o IFNβ possui um sítio regulador κB, enquanto o subtipo IFNα não possui essa característica. Além disso, os IFNs também têm impacto na saúde e sobrevivência das células, afetando processos como apoptose celular, autofagia e proliferação. Diferentes contextos celulares e ambientais podem levar a diferentes respostas dos IFNs, como respostas antivirais ou antiproliferativas. Em condições patológicas como fibrose e inflamação excessiva, a ativação de IFNs tipo I pode causar efeitos negativos.
Estrutura e composição
O IFNAR consiste em duas subunidades, IFNAR1 de baixa afinidade e IFNAR2 de alta afinidade, e cada subunidade do receptor contém uma região de ligação ao ligante N-terminal. A ligação do IFN é necessária antes da dimerização e ativação do receptor. Estudos mostraram que diferentes subtipos de IFN se ligam aos IFNARs em locais semelhantes, mas com afinidades diferentes, o que pode explicar os diferentes efeitos das classes de interferon nas células.
Muitos estudos mostraram que as diferentes afinidades dos ligantes de IFN para IFNARs podem estar associadas à forma como a sinalização downstream é regulada.
Mecanismo de transmissão de sinal
Quando os interferons tipo I se ligam ao IFNAR, o receptor ativa a sinalização descendente, formando um complexo ternário acompanhado pelas proteínas JAK e STAT. Esses anticorpos se ligam às adenosina quinases, formando uma rede estreita de interações que permitem que a sinalização posterior ocorra. À medida que esses eventos ocorrem, as proteínas STAT tornam-se fosforiladas, translocadas para o núcleo da célula e iniciam a transcrição genética.
Mecanismo regulador
Em circunstâncias normais, o nível de interferon tipo I é estritamente regulado para equilibrar o efeito protetor com possíveis efeitos negativos, como a apoptose celular. Essa sinalização controlada mostra a importância do tempo e da localização. Tanto a regulação externa quanto a interna do IFNAR desempenham papéis importantes, como a expressão diferencial de componentes de sinalização em diferentes células-alvo e a regulação após a ativação do sinal.
Mecanismos regulatórios negativos, como inibidores que inibem a sinalização de citocinas, podem ajudar a reequilibrar os efeitos dos IFNs.
Aplicações clínicas e desafios
Os interferons tipo I podem trazer benefícios e danos em diversas doenças. Eles estão associados a uma variedade de doenças autoimunes e também desempenham papéis complexos em infecções crônicas. Por exemplo, doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia podem estar associadas à superexpressão de IFN. Em contraste, o interferon é um medicamento eficaz no tratamento de certos tipos de câncer no sangue. Entretanto, o uso de IFN em certas infecções virais crônicas pode ser arriscado porque níveis excessivos de IFN podem piorar os sintomas.
Em geral, embora o IFN seja de grande importância em estratégias antivirais e antitumorais, seu mecanismo exato no tratamento ainda não é totalmente compreendido. Portanto, como regular precisamente a função e a operação do IFN será um grande desafio no desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas. Isso faz as pessoas se perguntarem como usar o interferon de forma eficaz na prática clínica sem causar efeitos negativos desnecessários?
