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Quando o DNA está em crise: por que nucleotídeos errados causam bloqueio de replicação?
No curso de vida de uma célula, a replicação do DNA é um processo importante para manter a integridade genética. No entanto, este processo pode ser dificultado quando o DNA encontra vários estresses, levando ao que é conhecido como estresse de replicação. Este stress é causado por uma variedade de factores e pode causar uma série de problemas durante a replicação do ADN, o que pode levar à instabilidade do genoma e ao risco de cancro e envelhecimento.
O estresse de replicação do DNA refere-se à exposição do genoma de uma célula a vários estados de estresse. Esses eventos ocorrem durante a replicação do DNA e podem levar à paralisação da bifurcação de replicação.
Durante a replicação normal do DNA, as atividades da DNA polimerase e da helicase são cruciais. No entanto, este processo pode ser interrompido quando os nucleótidos são incorporados erroneamente na cadeia de ADN. Esse nucleotídeo incorreto causa anormalidades estruturais no DNA, fazendo com que a forquilha de replicação pare e não prossiga com êxito.
Além disso, a ocorrência de ligações cruzadas no DNA também é um fator importante no desencadeamento do estresse de replicação. A reticulação do DNA refere-se à conexão covalente entre duas fitas de DNA, o que impede que as fitas de DNA se separem adequadamente, levando à paralisação dos garfos de replicação. A reparação deste fenómeno normalmente requer processos bioquímicos complexos, tais como clivagem de sequências e recombinação homóloga, nos quais proteínas como ATM e ATR que coordenam estes processos desempenham um papel crucial.
ATM e ATR são proteínas que ajudam a aliviar o estresse de replicação, especificamente como quinases que são recrutadas e ativadas após danos no DNA.
A estabilidade dos garfos de replicação é crítica para uma replicação eficiente do DNA. Se proteínas reguladoras como ATM e ATR não conseguirem estabilizar esta bifurcação, a forquilha de replicação entrará em colapso, o que afetará os processos subsequentes de reparação e síntese do DNA. Neste caso, as células podem iniciar a recombinação reversa para reparar extremidades danificadas do DNA, o que pode ter um impacto significativo na sobrevivência e reprodução da célula.
Manutenção e reparo de garfos de replicação
Ao manter a estrutura da bifurcação de replicação, o complexo de proteção da bifurcação (FPC) é recrutado para ajudar a estabilizar e vincular. Este complexo funciona para prevenir mais danos ao DNA quando a atividade da polimerase ou helicase nas células é interrompida.
Quando uma forquilha de replicação é interrompida por uma interação, a fosforilação da proteína pode iniciar uma cascata de sinais para solicitar o reinício da replicação.
Se as células enfrentarem quebras de fita simples de DNA ou de fita dupla de DNA, a função dessas vias de sinalização será afetada, possivelmente causando maior estresse de replicação. Quando um link falha, resulta na produção de mais DNA de fita simples, que é a chave necessária para reiniciar a replicação.
Desafios em reiniciar o processo de replicação
O reparo nas ligações cruzadas do DNA obviamente requer a introdução de vários fatores de reparo do DNA. Esses fatores coordenam esforços para lidar com problemas durante a replicação, como reparar nucleotídeos errados ou remover bases danificadas.
Múltiplos mecanismos de reparação do ADN operam ao longo de camadas sobrepostas e podem ser recrutados até ao ponto de falha, dependendo da natureza e localização do dano.
Essas vias de reparo funcionam não apenas para proteger garfos de replicação paralisados, mas também para ajudar a reiniciar garfos danificados. No entanto, quando estes mecanismos de reparação são imperfeitos, podem ocorrer stress de replicação e instabilidade genética mais graves, o que é um precursor do cancro.
Aplicação e impacto no câncer
Níveis normais de estresse de replicação podem promover instabilidade genética, levando à progressão do tumor. No entanto, níveis mais elevados de estresse replicativo podem matar as células cancerígenas. Alguns estudos demonstraram que quando os pontos de controlo são inactivados, este aumento do stress pode fazer com que a replicação do ADN nas células cancerígenas entre na mitose com defeitos, levando em última análise à morte celular.
Reduzir a intensidade dos sinais oncogênicos ou aumentar a pressão de replicação do DNA pode alterar o potencial de carcinogênese e servir como abordagem terapêutica.
Essa descoberta tem um significado de longo alcance para o tratamento do câncer e nos fornece inspiração para explorar novas estratégias de tratamento. À medida que adquirimos uma melhor compreensão destes processos biológicos, a forma como diagnosticamos e tratamos o cancro pode mudar fundamentalmente.
Confrontados com estes desafios no processo de replicação do ADN, podemos encontrar formas mais eficazes de reparar danos no genoma celular para prevenir a ocorrência de cancro?
